La neuromodulación: una visión general

La neuromodulación es una estrategia de tratamiento que modifica la actividad neuronal al administrar con precisión la estimulación química o eléctrica a las regiones particulares del sistema nervioso. Este método puede tratar potencialmente varias afecciones neurológicas y psiquiátricas al restaurar o modificar la función nerviosa.

Historia, historia y desarrollo

Las civilizaciones antiguas son el lugar donde surgió por primera vez la neuromodulación. Aunque aún se desconocen los detalles del uso médico del bagre del Nilo, los egipcios fueron de los primeros en darse cuenta de sus cualidades eléctricas. Filósofos como Platón y Aristóteles registraron el uso de descargas eléctricas de peces para curar enfermedades en la antigua Grecia. Un ejemplo temprano de neuromodulación eléctrica fue el pez torpedo que se aplicaba en el cuero cabelludo para tratar las migrañas, como relató el médico romano Scribonius Largus.

En el siglo XVIII se lograron avances significativos con el desarrollo de las máquinas electrostáticas y de jarras de Leyden, que permitieron la aplicación y el almacenamiento regulados de la electricidad. Gracias a la creación de la pila galvánica por el científico italiano Luigi Galvani, la estimulación con corriente continua (CC) se utilizó por primera vez con fines terapéuticos para enfermedades, incluida la depresión mayor. Sin embargo, a medida que la terapia electroconvulsiva (TEC) ganó popularidad en la década de 1930, la investigación sobre la estimulación con corriente continua comenzó a decaer debido a la incoherencia de los resultados y a la falta de comprensión de los mecanismos involucrados.

La estimulación cerebral profunda (ECP) para el dolor crónico e intratable marcó el comienzo de la era actual de la neuromodulación a principios de la década de 1960. En 1967 se alcanzó un punto de inflexión importante en el tratamiento del dolor, cuando el Dr. Norman Shealy introdujo el primer estimulador de la médula espinal. La teoría del dolor de Melzack y Wall de 1965, que postulaba que la estimulación no dolorosa podía inhibir la percepción del dolor, influyó en estos avances. Desde entonces, la neuromodulación se ha ampliado para abarcar una variedad de métodos, como la estimulación magnética transcraneal (EMT), la estimulación de la médula espinal (SCS) y la estimulación del nervio vago (VNS). El dolor crónico, la epilepsia, la depresión y la enfermedad de Parkinson se han tratado con estas técnicas. Gracias a los avances tecnológicos, los pacientes ahora tienen opciones de tratamiento más accesibles gracias a la creación de dispositivos no invasivos, como los auriculares de estimulación cerebral.

Los sistemas de circuito cerrado que ofrecen retroalimentación en tiempo real han surgido en el campo en los últimos años, lo que mejora la precisión y la eficacia del tratamiento. Hay una investigación continua sobre nuevos usos, como la neuromodulación para las enfermedades autoinmunes y la enfermedad inflamatoria intestinal. La neuromodulación sigue desarrollándose a medida que se amplía nuestro conocimiento sobre las redes neuronales, lo que brinda nuevas y emocionantes opciones de tratamiento para una variedad de dolencias.

Mecanismo de neuromodulación

La neuromodulación es el proceso de control de la actividad neuronal mediante neurotransmisores y neuromoduladores, que son esenciales para ajustar la plasticidad sináptica y la excitabilidad neuronal.

Violador de neurotransmisión y neuromoduladores

Los neurotransmisores que modulan la transmisión sináptica y la plasticidad incluyen la acetilcolina, la serotonina y la dopamina.

Dopamina: Este neurotransmisor es esencial para los sistemas de recompensa, el refuerzo del comportamiento, el control emocional y el control motor. La dopamina tiene un impacto bien establecido en la plasticidad sináptica, especialmente en los procesos celulares que son la base del aprendizaje y la memoria, la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD).

Serotonina: A través de sus efectos sobre los procesos presinápticos y postsinápticos, la serotonina regula la plasticidad sináptica. La excitabilidad neuronal y la fuerza sináptica pueden verse afectadas por los cambios en la liberación de los neurotransmisores y la sensibilidad de los receptores. Estos efectos moduladores son esenciales para regular las emociones y muchos procesos cognitivos.

Acetilcolina: La acetilcolina desempeña un papel importante en la atención, el aprendizaje y la memoria. Modula la plasticidad sináptica al afectar la inducción y el mantenimiento de la LTP y la LTD. La acción de la acetilcolina sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos influye en la excitabilidad neuronal y la transmisión sináptica, contribuyendo así a los procesos cognitivos.

Impacto en la excitabilidad neuronal y los plásticos sinapticos

Los neuromoduladores influyen en la plasticidad sináptica y la excitabilidad neuronal de varias maneras:

Presináptico Modulación: Los neuromoduladores pueden cambiar la probabilidad de liberación de neurotransmisores desde las terminales presinápticas. Por ejemplo, pueden alterar la fuerza sináptica activando los receptores presinápticos, lo que puede aumentar o disminuir la liberación de neurotransmisores.

Aptic Publications Modulación: Los neuromoduladores pueden afectar la respuesta de las neuronas postsinápticas al alterar la actividad de los canales iónicos o la sensibilidad del receptor. Esta modulación puede afectar la excitabilidad neuronal y la plasticidad sináptica, modificando la magnitud y la duración de los potenciales postsinápticos.

Glial Celda Interacción: Las células gliales, que participan en la preservación de la homeostasis sináptica y en la regulación de la transmisión sináptica, interactúan con los neuromoduladores. Esta relación puede afectar a la plasticidad sináptica y al funcionamiento general de las redes cerebrales.

Tipos de neuromodulación

La neuromodulación se refiere a una variedad de métodos para tratar trastornos neurológicos y mentales mediante el cambio de la actividad nerviosa. Estas técnicas se clasifican en tres categorías generales: no invasivas, químicas y eléctricas.

1. Neuromodulación eléctrica

Para modificar la actividad cerebral, se aplican estímulos eléctricos. Los métodos importantes consisten en:

Estimulación cerebral profunda (DBS): Para proporcionar pulsos eléctricos regulados, la DBS implica la implantación de electrodos en áreas específicas del cerebro. Se cree que la ECP afecta tanto a la actividad cerebral local como a la de toda la red, modificando los patrones oscilatorios y fomentando la plasticidad sináptica, mientras que los mecanismos precisos aún se están estudiando. Según la enfermedad que se esté tratando y la zona del cerebro que se esté tratando, estos efectos pueden diferir.

Estimulación de la médula espinal (SCS): Para tratar el dolor crónico, el SCS implica la inserción de electrodos en la zona epidural de la médula espinal. El alivio del dolor puede deberse a la activación primaria, mediante la estimulación, de las aferencias sensoriales de gran diámetro de la médula dorsal.

Estimulación nerviosa periférica (SNP): El SNP utiliza impulsos eléctricos para atacar determinados nervios periféricos con el fin de controlar el dolor o restablecer la función. En la práctica clínica, este enfoque se aplica a dolencias como el dolor neuropático.

2. Neuromodulación química

Este método modifica la actividad cerebral mediante agentes farmacológicos o intervenciones genéticas:

Enfoques farmacológicos: Los fármacos neuromoduladores pueden afectar a los circuitos neuronales al cambiar la activación de los receptores o los niveles de los neurotransmisores. Por ejemplo, los fármacos que actúan sobre las vías de la dopamina se utilizan para tratar la enfermedad de Parkinson.

Terapia génica: Este método implica colocar material genético en las células para compensar los genes dañados o crear proteínas útiles. El objetivo de la terapia génica en el contexto de la neuromodulación es el tratamiento de los problemas genéticos a nivel de las células que funcionan mal, como las células de la retina en determinadas enfermedades oculares.

Optogenética: La optogenética utiliza la luz para regular la actividad de ciertas neuronas en el tejido vivo mediante la combinación de técnicas genéticas y ópticas. Para ello, los genes que expresan los canales iónicos sensibles a la luz se insertan en las neuronas diana, lo que permite una regulación temporal precisa de su actividad.

3. Neuromodulación no invasiva

Estos métodos alteran la función cerebral sin necesidad de cirugía:

Estimulación magnética transcraneal (EMT): La EMT estimula las células nerviosas del cerebro mediante campos magnéticos. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado este tratamiento no invasivo para tratar la depresión grave, especialmente en los casos en que otros tratamientos han fracasado.

Estimulación transcraneal con corriente continua (tDCS): A través de electrodos, la tDCS modifica la actividad neuronal al suministrar una pequeña corriente eléctrica al cuero cabelludo. La tDCS tiene el potencial de ser un beneficio terapéutico para varias enfermedades, ya que puede excitar o inhibir la actividad neuronal, según la polaridad de la corriente.

Neuromoduladores farmacológicos

Los neuromoduladores farmacológicos son compuestos que cambian la liberación de los neurotransmisores, la sensibilidad de los receptores o la transmisión de las señales nerviosas. Son esenciales en el tratamiento de trastornos mentales y neurológicos como la epilepsia, la depresión, la enfermedad de Parkinson y el dolor crónico. Además de los neuromoduladores inyectables como la toxina botulínica (Botox, Dysport, Xeomin, Jeuveau), que bloquean las señales nerviosas para reducir la espasticidad muscular, las migrañas, la distonía y la transpiración excesiva, estos agentes también incluyen medicamentos que controlan los sistemas de neurotransmisores, como la dopamina, la serotonina, el GABA y el glutamato. Los neuromoduladores ofrecen soluciones terapéuticas eficaces que mejoran los resultados y la calidad de vida de los pacientes al abordar específicamente las vías cerebrales. Los siguientes son los diferentes neuromoduladores que se utilizan para tratar varias afecciones:

1. Toxinas botulínicas (neuromoduladores locales)

Los neuromoduladores potentes, como las toxinas botulínicas, ofrecen ventajas tanto medicinales como cosméticas al bloquear momentáneamente las señales nerviosas que llegan a los músculos y las glándulas. Estas toxinas, que se derivan de Clostridium botulinum, funcionan al impedir la liberación de acetilcolina, un neurotransmisor que hace que los músculos se contraigan. Debido a este proceso, las toxinas botulínicas son muy útiles en el tratamiento de enfermedades como la hiperhidrosis (transpiración excesiva), la rigidez muscular, los dolores de cabeza persistentes y la distonía. Las formulaciones como Botox, Dysport, Xeomin y Jeuveau se utilizan ampliamente en dermatología estética para minimizar las arrugas y las líneas finas, además de sus usos medicinales. Las toxinas botulínicas han transformado el tratamiento de los trastornos neuromusculares y autónomos al proporcionar una neuromodulación concentrada y reversible.

1. Botox (toxina botulínica tipo A)

La bacteria Clostridium botulinum produce la proteína neurotóxica conocida como toxina botulínica tipo A o Botox. Al prevenir la liberación de neurotransmisores, se utiliza con frecuencia en los ámbitos médico y cosmético para reducir momentáneamente la actividad muscular.

Hecho

Se ha permitido que el Botox trate varias enfermedades médicas, además de su aplicación cosmética para reducir las arrugas en la cara. Estas afecciones incluyen la distonía cervical, la vejiga hiperactiva, las migrañas crónicas y la transpiración excesiva (hiperhidrosis).

Mecanismo de acción

La acetilcolina (ACh), un neurotransmisor necesario para la contracción muscular y los procesos del sistema nervioso autónomo, está bloqueada por la toxina botulínica tipo A (Botox). Esto se logra mediante el procedimiento de varios pasos que se detalla a continuación:

Encuadernación — En la unión neuromuscular, el Botox se une específicamente a los receptores de alta afinidad en las terminales nerviosas colinérgicas presinápticas.

Internalización — La toxina forma una vesícula dentro de la célula nerviosa después de ser absorbida por la neurona a través de una endocitosis mediada por un receptor.

Translocación — Después de entrar, la cadena ligera del Botox se descarga en el citoplasma, donde funciona como una enzima que descompone las proteínas.

Escort SNAP-25 — El SNAP-25, una parte vital del complejo proteico SNARE, es escindido por el Botox. La acetilcolina no puede liberarse en la hendidura sináptica debido a la incapacidad de las vesículas sinápticas de fusionarse con la membrana terminal nerviosa.

Parálisis muscular — La parálisis o relajación muscular temporal puede ocurrir cuando se agota la acetilcolina porque el músculo objetivo no puede recibir señales para contraerse.

Duración del efecto

Después de tres o cuatro meses, los beneficios de las inyecciones de Botox generalmente desaparecen y la función muscular se reanuda gradualmente, lo que requiere más tratamientos para mantener los resultados.

Datos clínicos sobre la eficacia

En ensayos clínicos, se ha demostrado que la toxina botulínica tipo A (BoNT-A) es eficaz en el tratamiento de varias enfermedades. El bótox reduce drásticamente la cantidad de días y horas de dolor de cabeza que sufren las personas con migraña crónica cada mes. Funciona bien para controlar la espasticidad, lo que incluye reducir la rigidez y aumentar el tono muscular, especialmente en personas con enfermedades neurológicas. Además, con beneficios analgésicos duraderos durante 24 semanas, la Bont-a ha demostrado ser prometedora en el tratamiento del dolor neuropático periférico. Además, los estudios indican que puede ayudar a los pacientes con síntomas vasoespásticos graves a mejorar el flujo sanguíneo en el fenómeno de Raynaud, que es un efecto secundario de la esclerodermia.

Se han investigado otros usos estéticos de la Bont-A. La inyección de la toxina en los músculos hiperactivos del labio superior, por ejemplo, se ha utilizado para tratar la «sonrisa gomosa», reduciendo la apariencia gingival excesiva. La Bont-a también se ha utilizado para contornear la parte inferior de la cara, especialmente para minimizar la hipertrofia de los músculos maseteros, que pueden estrechar la línea de la mandíbula. Para el rejuvenecimiento de la parte inferior del rostro, en ensayos clínicos recientes también se ha examinado el uso del Bont-a junto con los rellenos de ácido hialurónico, con resultados superiores a los de cualquiera de los tratamientos por separado. Estos estudios demuestran la adaptabilidad de la Bont-a en la medicina estética, haciendo hincapié en cómo se puede utilizar para lograr los resultados estéticos deseados mediante la neuromodulación y los músculos.

Formas de dosificación disponibles

El Botox se suministra en forma de polvo estéril secado al vacío para su reconstitución. Cada vial contiene una cantidad predeterminada de unidades de toxina botulínica tipo A, albúmina humana y cloruro de sodio, que sirven como estabilizadores. Tras ser reconstituida con solución salina estéril, la solución se prepara para la inyección intramuscular o intradérmica.

Otros beneficios clínicos

Además de sus principales indicaciones, se ha investigado el uso del Botox para varias aplicaciones no indicadas en la etiqueta, incluido el tratamiento de las anomalías de la articulación temporomandibular, el babeo excesivo y algunas formas de dolor neuropático. También se están realizando investigaciones sobre su potencial en diversos trastornos médicos. Incluye el uso del bótox en el tratamiento de la espasticidad, la prevención de la fibrilación auricular posoperatoria y el fenómeno de Raynaud secundario a la esclerodermia.

Efectos secundarios asociados

Las molestias localizadas, los moretones o la hinchazón en el sitio de la inyección son efectos adversos típicos de la inyección de Botox. Algunos pacientes pueden tener síntomas parecidos a los de la gripe o dolores de cabeza. En raras ocasiones, los efectos de la toxina pueden extenderse más allá del lugar de la inyección y provocar síntomas como dificultades para tragar, problemas oculares o debilidad muscular.

Dosis de administración y pautas

La afección que se está tratando, los músculos particulares afectados y las circunstancias únicas del paciente influyen en la dosis correcta de Botox.

CONTRAINDICACIONES

Las personas que tengan antecedentes de hipersensibilidad conocida a cualquier preparación de toxina botulínica o a cualquiera de los ingredientes de la formulación no deben usar Botox. Los pacientes que tengan infecciones activas en los sitios de inyección sugeridos no deben recibir este medicamento. Los pacientes con enfermedades neuromusculares también deben tener cuidado, ya que pueden ser más susceptibles a los efectos sistémicos.

1. Jeuveau (Prabotulinumtoxina-XVFS)

Jeuveau, un producto de toxina botulínica tipo A creado específicamente para fines cosméticos, se conoce científicamente como PrabotulinumToxina-XVFS. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó Jeuveau, un producto fabricado por Evolus, en febrero de 2019 para el tratamiento a corto plazo de las líneas glabelares moderadas a graves, también conocidas como líneas del entrecejo, en adultos.

Hecho

A diferencia de otros productos de toxina botulínica con indicaciones tanto médicas como estéticas, Jeuveau es el primero que se produce únicamente con fines cosméticos.

Mecanismo de acción

Jeuveau actúa impidiendo que la acetilcolina se libere en la unión neuromuscular. Al impedir que las señales nerviosas lleguen a los músculos objetivo, esta inhibición relaja temporalmente los músculos y reduce la visibilidad de las arrugas dinámicas.

Datos clínicos sobre la eficacia

En lo que respecta al tratamiento de las líneas glabelares (líneas del entrecejo) de moderadas a graves, el ensayo clínico de fase III en el que se evaluó el Jeuveau (toxina prabotulínica XVFS) demostró que no era inferior al Botox. El segundo día, el 54% de los pacientes tratados con Jeuveau mostraron una mejoría de 1 grado en las líneas del entrecejo, que fue sustancialmente mayor que en el grupo de placebo en este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. El setenta por ciento de los pacientes mostró una mejoría al llegar el día 30, lo que demuestra que los resultados se mantuvieron. Los efectos secundarios frecuentes, como los dolores de cabeza moderados y la ptosis palpebral, que desaparecían rápidamente, formaban parte del perfil de seguridad, que era similar al de otros productos con toxina botulínica. Estos resultados respaldaron la aprobación de Jeuveau por la FDA para el uso cosmético al confirmar su seguridad, eficacia y resultados equivalentes a los del bótox.

Formas de dosificación disponibles

Cada vial de un solo uso de Jeuveau, un polvo estéril liofilizado, contiene 100 unidades de PrabotulinumToxina-XVFS. Antes del parto, se utilizan 2,5 ml de una inyección de cloruro de sodio al 0,9% para reconstituir el polvo.

Otros beneficios clínicos

El Jeuveau ha sido investigado para usos cosméticos alternativos, como el tratamiento de las patas de gallo y las líneas de la frente, además de su uso principal para las líneas glabelares. Sin embargo, estas aplicaciones deben considerarse no indicadas en la etiqueta, ya que la FDA no las ha aprobado.

Efectos secundarios asociados

Los efectos adversos comunes del Jeuveau incluyen párpados caídos, dolores de cabeza y sensación de resfriado. Si bien son menos frecuentes, los efectos secundarios graves pueden incluir dolor de cuello, agotamiento y sequedad de boca.

Dosis de administración y pautas

Jeuveau se inyecta por vía intramuscular en cada una de las cinco ubicaciones en un volumen de 0,1 ml (4 unidades) para tratar las líneas glabelares. Esto da como resultado un total de 20 unidades. La frecuencia de repetición del tratamiento no debe exceder cada tres meses.

CONTRAINDICACIONES

Los pacientes que se sepan que son hipersensibles a la Prabotulinumtoxina-XVFS o a cualquiera de sus componentes no deben usar Jeuveau. Además, no debe administrarse a personas que tengan una infección en el lugar de inyección previsto o que padezcan afecciones neuromusculares como el síndrome de Lambert-Eaton o la miastenia grave.

2. Neuromoduladores dopaminérgicos

La clase farmacéutica conocida como moduladores dopaminérgicos afecta la acción de la dopamina, un neurotransmisor crucial que controla la motivación, la emoción, el movimiento y el pensamiento. Estos moduladores se utilizan con frecuencia para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos, como la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Aumentan o disminuyen la transmisión de dopamina en el cerebro. Para modificar la disponibilidad y la actividad de la dopamina en el cerebro, los moduladores dopaminérgicos actúan sobre los receptores de dopamina o cambian la síntesis, la liberación y la recaptación de la dopamina. Estos medicamentos pueden ayudar a restablecer el equilibrio de los sistemas dopaminérgicos alterados y a reducir los síntomas de las enfermedades relacionadas con la dopamina al centrarse en determinadas vías dopaminérgicas.

1. Levodopa

La enfermedad de Parkinson y otros tipos de parkinsonismo son las principales afecciones que se tratan con levodopa, comúnmente conocida como L-DOPA. Funciona como un precursor de la dopamina, un neurotransmisor del que carecen en cantidades suficientes los cerebros de los pacientes con enfermedad de Parkinson. La levodopa reduce los síntomas motores como la bradicinesia (lentitud de movimiento), la rigidez y los temblores al aumentar los niveles de dopamina.

Hecho

La carbidopa, un inhibidor periférico de la dopa descarboxilasa, se usa con frecuencia junto con la levodopa. Solo una pequeña cantidad de levodopa llega al sistema nervioso central cuando se toma por vía oral, porque se descarboxila rápidamente y se convierte en dopamina en los tejidos periféricos. Para aumentar su biodisponibilidad, se debe utilizar una terapia combinada. Por esta razón, los inhibidores periféricos de la dopa descarboxilasa, como la carbidopa, se utilizan con frecuencia junto con la levodopa.

Mecanismo de acción

La enzima dopa descarboxilasa del cerebro transforma la levodopa en dopamina cuando atraviesa la barrera hematoencefálica. Al restaurar las reservas de dopamina, esta conversión mejora la neurotransmisión dopaminérgica y reduce los síntomas motores relacionados con la enfermedad de Parkinson.

Datos clínicos sobre la eficacia

Los datos clínicos respaldan continuamente la eficacia de la levodopa para reducir los síntomas motores en la enfermedad de Parkinson. Las investigaciones indican que la levodopa mejora considerablemente las actividades cotidianas, la calidad de vida y la función motora tanto en las fases tempranas como avanzadas de la enfermedad. Según la investigación del LEAP, la introducción temprana de la levodopa produce importantes beneficios motores sin comprometer los resultados a largo plazo. Sin embargo, el uso prolongado puede provocar problemas motores, como discinesias y el fenómeno de «intermitencia», por lo que es necesario modificar el tratamiento. Estos resultados demuestran el papel fundamental que desempeña la levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y es necesaria una monitorización cuidadosa para equilibrar los efectos secundarios y la eficacia.

Formas de dosificación disponibles

Hay varias formulaciones de levodopa disponibles, que incluyen:

Comprimidos orales: Se usa con frecuencia junto con la carbidopa para aumentar la eficacia y disminuir los efectos secundarios.

Polvo para inhalación oral: En el caso de los pacientes de Parkinson que ya estén recibiendo tratamiento con levodopa y carbidopa, se recomienda inhalar polvo por vía oral para el tratamiento esporádico de episodios no recurrentes.

Otros beneficios clínicos

La levodopa se usa para tratar el parkinsonismo posencefalítico y el parkinsonismo sintomático después de una sobredosis de monóxido de carbono, además de la enfermedad de Parkinson.

Efectos secundarios asociados

La levodopa provoca con frecuencia los siguientes efectos secundarios: hipotensión ortostática, alucinaciones, confusión, discinesias (movimientos involuntarios que pueden ocurrir con el uso prolongado), náuseas y vómitos, que con frecuencia son provocados por la producción periférica de dopamina.

Dosis de administración y pautas

Las necesidades de cada paciente y la intensidad de sus síntomas determinan la dosis de levodopa. Para reducir los efectos secundarios, por lo general se inicia con una dosis baja y se aumenta gradualmente.

CONTRAINDICACIONES

La levodopa no debe usarse en pacientes que tengan:

• Hipersensibilidad: a cualquier ingrediente de la formulación, incluida la levodopa.
• La causa del glaucoma de ángulo estrecho.
• Melanoma: la levodopa puede aumentar la probabilidad de melanoma.
• Están tomando inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) debido a la posibilidad de una crisis hipertensiva de uso simultáneo
• La levodopa también debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, problemas de salud mental o enfermedades cardiovasculares.

1. Pramipexol (Mirapex)

El pramipexol es un agonista de la dopamina en el cornezuelo de centeno que se vende con la marca Mirapex. Se usa para tratar los síntomas del SPI y de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Hecho

El pramipexol, que trata una variedad de déficits dopaminérgicos, está autorizado tanto para la enfermedad de Parkinson como para el síndrome de piernas inquietas.

Mecanismo de acción

Como agonista del receptor de la dopamina, el pramipexol se dirige principalmente a los subtipos D₂ y D3, que son importantes para controlar el estado de ánimo y la función motora. El pramipexol compensa la disminución de los niveles de dopamina en el cerebro al unirse a estos receptores de dopamina y activarlos, especialmente en regiones como los ganglios basales, que se ven afectadas por la enfermedad de Parkinson. Esta acción reduce las molestias y las dificultades para dormir asociadas al síndrome de piernas inquietas, así como los signos motores de la enfermedad de Parkinson, como los temblores, la bradicinesia y la rigidez. Además, se cree que la capacidad del pramipexol para activar selectivamente el receptor D₃ aumenta su eficacia en el tratamiento de estas enfermedades.

Datos clínicos sobre la eficacia

Según estudios clínicos, el pramipexol reduce con éxito los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. Según una investigación publicada en Neurology en 2000, el pramipexol mejoró drásticamente la función motora y la calidad de vida en pacientes con la enfermedad de Parkinson en estadio temprano.

Se ha demostrado que el pramipexol reduce los síntomas y mejora la calidad del sueño en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas. Según otro estudio clínico, el pramipexol mejoró la eficiencia del sueño y disminuyó la intensidad de los síntomas del SPI.

Formas de dosificación disponibles

Se encuentran disponibles las tabletas orales de pramipexol tanto de liberación inmediata como de liberación prolongada. Las tabletas de liberación prolongada por lo general se toman una vez al día, pero las tabletas de liberación inmediata por lo general se toman tres veces al día.

Otros beneficios clínicos

El pramipexol se ha estudiado por sus posibles beneficios neuroprotectores en la enfermedad de Parkinson, además de sus usos principales. Si bien se requieren más investigaciones para corroborar estos hallazgos, algunos estudios indican que puede detener el avance de la enfermedad.

Efectos secundarios asociados

La hipotensión ortostática, las náuseas, los mareos y la somnolencia son efectos secundarios típicos del pramipexol. Además, podría provocar comportamientos obsesivos, como compras excesivas, hipersexualidad o juegos de azar.

Dosis de administración y pautas

La dolencia al tratar determina la dosis de pramipexol:

Enfermedad de Parkinson: La dosis inicial suele ser de tres dosis de 0,375 mg al día. Dependiendo de la reacción y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentar progresivamente.

Síndrome de piernas inquietas: La dosis sugerida para el síndrome de piernas inquietas es de 0,125 mg una vez al día, dos o tres horas antes de acostarse.

Los pacientes con insuficiencia renal requieren modificaciones de dosis.

CONTRAINDICACIONES

Los pacientes hipersensibles al pramipexol o a cualquiera de sus ingredientes no deben tomarlo. Debido a que puede empeorar los trastornos psicóticos, debe usarse con cuidado en personas que tengan antecedentes de estos trastornos.

3. Neuromoduladores serotoninérgicos

1. Fluoxetina (Prozac)

El prozac, también conocido como fluoxetina, es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) que se usa principalmente para tratar el trastorno disfórico premenstrual (TDPM), el trastorno depresivo mayor, el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y la bulimia nerviosa. Su función es aumentar los niveles de serotonina en el cerebro, lo que mejora la estabilidad emocional y el estado de ánimo.

Hecho

En 1987 se logró un gran avance en el tratamiento de la depresión, cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó la fluoxetina, el primer ISRS.

Mecanismo de acción

Los niveles de serotonina en la hendidura sináptica aumentan porque la fluoxetina inhibe la absorción de la serotonina en las terminales nerviosas presinápticas. Se cree que este aumento de la actividad serotoninérgica influye en las propiedades ansiolíticas y depresivas de la fluoxetina.

Datos clínicos sobre la eficacia

Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de la fluoxetina en el tratamiento de diversas afecciones:

Trastorno depresivo mayor (TDM): Los pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo de 5 semanas en el que la fluoxetina redujo significativamente los síntomas de depresión, según lo evaluado por la escala de calificación de depresión de Hamilton (HAM-D) en comparación con un placebo. La eficacia de la fluoxetina para reducir los síntomas depresivos quedó demostrada por las mayores disminuciones en las puntuaciones de HAM-D observadas en los pacientes que recibían el medicamento.

Trastorno obsesivo compulsivo (TOC): La eficacia de la fluoxetina en el tratamiento de pacientes adultos con TOC se evaluó en una investigación doble ciego controlada con placebo de 13 semanas. Al comparar los participantes tratados con fluoxetina y los tratados con placebo, los primeros mostraron una disminución sustancial de los síntomas del TOC, según la escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS). Esta investigación valida el uso de la fluoxetina para tratar los síntomas del TOC.

Bulimia nerviosa: Una dosis de 60 mg/día de fluoxetina disminuyó significativamente la frecuencia de episodios de atracones y vómitos en comparación con un placebo en un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas en el que participaron 387 mujeres diagnosticadas con bulimia nerviosa. También se observaron mejoras en las actitudes y los comportamientos relacionados, como la desesperación y los antojos de carbohidratos. También se observaron beneficios con la dosis de 20 mg/día, aunque no tanto.

Trastorno de pánico: Un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas evaluó la eficacia de la fluoxetina en las personas con trastorno de pánico. Los hallazgos demostraron el potencial terapéutico de la fluoxetina para tratar los síntomas del trastorno de pánico al demostrar que los pacientes tratados con el medicamento tenían una frecuencia de ataques de pánico mucho menor que los que recibieron un placebo.

Formas de dosificación disponibles

La fluoxetina está disponible en varias formas orales:

• Cápsulas: 10 mg, 20 mg, 40 mg y 90 mg de liberación retardada.
• Tabletas: 10 mg, 20 mg y 60 mg.
• Solución oral: 20 mg/5 ml.

Otros beneficios clínicos

La fluoxetina se ha usado de manera no autorizada para afecciones distintas de sus indicaciones principales, que incluyen:

• Eyaculación precoz: Algunos hombres pueden experimentar eyaculación tardía como resultado del impacto de la fluoxetina en los niveles de serotonina.
• Fibromialgia: Según algunos estudios, la fluoxetina puede ayudar a reducir los síntomas de la fibromialgia, incluidos el cansancio y el dolor.

Efectos secundarios asociados

Las náuseas, los dolores de cabeza, el insomnio, la boca seca y la disfunción sexual son efectos adversos típicos. El síndrome serotoninérgico es uno de los efectos secundarios más graves que pueden ocurrir, especialmente cuando se combina con otros fármacos serotoninérgicos.

Dosis de administración y pautas

Cada afección tiene una primera dosis recomendada diferente:

Depresión y TOC: Por lo general, 20 mg al día, con posibles aumentos en función de la respuesta.

Trastorno de pánico: 10 mg al día inicialmente, luego 20 mg después de una semana.

Se deben tener en cuenta la respuesta individual y la tolerabilidad al ajustar la dosis.

CONTRAINDICACIONES

La fluoxetina está contraindicada en pacientes:

• Tomar inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con IMAO.
• Uso de pimozida o tioridazina debido al riesgo de prolongación del intervalo QT.
• Con hipersensibilidad conocida a la fluoxetina o a alguno de sus componentes.

1. Sertralina (Zoloft)

Conocida con el nombre comercial Zoloft, la sertralina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) que se receta con frecuencia para tratar varias enfermedades mentales, como el trastorno disfórico premenstrual, el trastorno depresivo mayor (MDD), el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y el trastorno de ansiedad social.

Hecho

La sertralina era uno de los antidepresivos más recetados en EE. UU. EU. U. en 2022, lo que indica que se usa ampliamente en entornos clínicos.

Mecanismo de acción

La sertralina actúa impidiendo que la serotonina, un neurotransmisor, se reabsorba en las neuronas presinápticas. Se cree que sus efectos antidepresivos y ansiolíticos se atribuyen a esta inhibición, que aumenta la disponibilidad de serotonina en la hendidura sináptica y mejora la neurotransmisión serotoninérgica.

Datos clínicos sobre la eficacia

Trastorno depresivo mayor (TDM): En el tratamiento del TDM moderado a grave, la sertralina fue más eficaz que un placebo en un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. La escala de valoración de la depresión de Hamilton (HDRS) mostró una disminución significativa de los síntomas depresivos a lo largo de 12 semanas.

Trastorno de ansiedad social (SAD): Las personas tratadas con sertralina mostraron un aumento del 40% en las calificaciones de la Escala de Ansiedad Social de Liebowitz (LSAS) por encima del placebo en un estudio doble ciego de 20 semanas.

Formas de dosificación disponibles

La sertralina está disponible en las siguientes formulaciones orales:

Tabletas: 25 mg, 50 mg y 100 mg.

Solución oral concentrada: 20 mg/ml.

Otros beneficios clínicos

La sertralina se ha utilizado de manera no autorizada para enfermedades como el trastorno de estrés postraumático y el trastorno de ansiedad generalizada, además de sus usos principales. Sin embargo, su eficacia en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático solo ha demostrado ligeras ventajas y se necesitan más estudios.

Efectos secundarios asociados

La sertralina con frecuencia causa nauseas, diarrea, dolores de cabeza, insomnio, sequedad de boca y disfunción sexual como efectos adversos. Estos efectos adversos, por lo general leves, desaparecen con el uso sostenido. Sin embargo, la sertralina tiene un recuadro negro que advierte que aumenta el riesgo de pensamientos y acciones suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes, especialmente en las primeras etapas del tratamiento.

Dosis de administración y pautas

Las dosis iniciales recomendadas para la sertralina varían según la afección:

• Trastorno depresivo mayor y TOC: 50 mg una vez al día.
• Trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social: 25 mg una vez al día, aumentando a 50 mg después de una semana.

La dosis más alta sugerida es de 200 mg por día, y las dosis se pueden cambiar en incrementos de 25 mg cada semana durante al menos una semana. La sertralina se puede tomar con o sin comida.

CONTRAINDICACIONES

Los pacientes no deben tomar sertralina:

• Debido a la posibilidad del síndrome serotoninérgico, mientras esté usando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con IMAO.
• En el caso de la administración concomitante de pimozida puede provocar arritmias cardíacas graves.
• Si tienen antecedentes de hipersensibilidad relacionada con la sertralina o alguno de sus componentes.
• La solución oral de sertralina, que incluye alcohol y puede provocar una interacción entre disulfiram y alcohol, debe tomarse con disulfiram.

4. Neuromoduladores gabaérgicos

Los compuestos conocidos como neuromoduladores érgicos del ácido gamma-aminobutírico (GABA) afectan la acción del GABA, el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. El GABA regula el estado de ánimo, la cognición y el control motor al preservar el equilibrio entre la excitación neuronal y la inhibición. Para tratar una variedad de afecciones neurológicas y psiquiátricas, como la ansiedad, la epilepsia, el insomnio y el alcoholismo, los neuromoduladores que actúan sobre el sistema GABAérgico son cruciales, ya que pueden aumentar o disminuir la transmisión gabaérgica. Estas sustancias actúan modificando la producción y la degradación del GABA, modificando la activación del receptor o interactuando con los receptores del GABA. Debido a su importancia para comprender la función cerebral y los posibles usos terapéuticos, los neuromoduladores GABAérgicos son objeto de investigación.

1. Gabapentina (Neurontin)

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó la gabapentina, un medicamento anticonvulsivo, en 1993. Se vende con el nombre comercial Neurontin. Primero se creó como un relajante muscular y antiespasmódico, pero más tarde se descubrió que era útil como tratamiento adyuvante para las convulsiones parciales y el dolor neuropático.

Hecho

Los efectos calmantes y eufóricos de la gabapentina en dosis altas han dado lugar a informes de uso indebido, especialmente entre personas con antecedentes de abuso de sustancias.

Mecanismo de acción

El proceso exacto por el cual actúa la gabapentina no se comprende del todo. Al unirse a la subunidad α2δ de los canales de calcio dependientes de voltaje del sistema nervioso central, se cree que disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores, lo que a su vez reduce la transmisión del dolor y la excitabilidad neuronal.

Datos clínicos sobre la eficacia

La eficacia de la gabapentina en el tratamiento del dolor neuropático se ha evaluado en varios ensayos clínicos. Según una revisión exhaustiva y un metanálisis de ensayos controlados aleatorios, la gabapentina fue más eficaz que el placebo, ya que redujo la intensidad del dolor en los pacientes con dolor neuropático en al menos un 30% y un 50%, respectivamente. Sin embargo, varios ensayos publicados alteraron los resultados primarios para favorecer la gabapentina, y varios ensayos patrocinados por la industria han sido impugnados por presentar sesgos en la notificación de los resultados. Además, las investigaciones en las que se examinaron los estudios no publicados suscitaron preocupación por el hecho de que los efectos secundarios de la gabapentina no se notifican suficientemente.

Formas de dosificación disponibles

La gabapentina viene en una variedad de formas orales, como píldoras, cápsulas y soluciones orales, y sus dosis varían de 100 mg a 800 mg.

Otros beneficios clínicos

Además de sus usos principales, la gabapentina se ha utilizado para tratar el síndrome de piernas inquietas de moderado a grave y las enfermedades de dolor neuropático, incluida la neuropatía diabética.

Efectos secundarios asociados

La gabapentina con frecuencia causa edema periférico, mareos, somnolencia y anomalías en la marcha. La depresión respiratoria es uno de los efectos secundarios menos frecuentes pero potencialmente graves, especialmente cuando se toma con otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central.

Dosis de administración y pautas

La afección a tratar determina la dosis de gabapentina. La dosis diaria recomendada para personas con convulsiones parciales es de entre 900 y 1800 mg, dividida en tres tomas. Según se tolere, la primera dosis para la neuralgia postherpética suele ser de 300 mg el primer día, 600 mg el segundo día y 900 mg el tercer día. Los pacientes con insuficiencia renal requieren modificar la dosis.

CONTRAINDICACIONES

Las personas que tengan antecedentes de hipersensibilidad reconocida a la gabapentina o a cualquiera de sus ingredientes no deben usarla. Los pacientes con insuficiencia renal deben tener cuidado porque la eliminación de sus medicamentos es deficiente.

1. Diazepam (Valium)

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el medicamento benzodiacepínico diazepam, que se vende con la marca Valium, para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad, la espasticidad relacionada con los trastornos de las neuronas motoras superiores, los espasmos musculares, la ansiedad preoperatoria, el tratamiento de algunos pacientes con epilepsia refractaria y como complemento de las crisis convulsivas recurrentes graves y el estado epiléptico cus.

Hecho

En comparación con las benzodiacepinas de acción más corta, el diazepam tiene una vida media más prolongada, lo que produce efectos más duraderos y una menor probabilidad de presentar síntomas de abstinencia.

Mecanismo de acción

El complejo receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA) es donde el diazepam se une para aumentar los efectos inhibidores de la neurotransmisión del GABA. El aumento de la hiperpolarización neuronal como resultado de esta interacción produce efectos sedantes, ansiolíticos, anticonvulsivos y relajantes musculares.

Datos clínicos sobre la eficacia

Trastornos de ansiedad: En 2007, el Journal of Psychopharmacology publicó una revisión sistemática y un metanálisis que evaluaron la eficacia de las benzodiacepinas, como el diazepam, en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Según el estudio, las benzodiacepinas redujeron drásticamente los síntomas de ansiedad con mayor eficacia que el placebo.

Estado epiléptico: En el New England Journal of Medicine se publicó un estudio del año 2000 en el que se comparó el lorazepam y el diazepam para el tratamiento del estado epiléptico pediátrico. Los datos mostraron que el lorazepam era más eficaz que el diazepam para detener las crisis epilépticas debido a una mayor incidencia de cese de las convulsiones a los 10 minutos del tratamiento.

Formas de dosificación disponibles

El diazepam está disponible en varias formulaciones:

Comprimidos orales: Se receta comúnmente para controlar la ansiedad y los espasmos musculares.

Solución inyectable: Se utiliza para el tratamiento de las convulsiones agudas y la sedación preoperatoria.

Gel rectal: Indicado para el tratamiento agudo de las convulsiones en pacientes con epilepsia.

Otros beneficios clínicos

El diazepam se ha utilizado para fines distintos de sus indicaciones principales, como controlar los síntomas de la abstinencia del alcohol al reducir la probabilidad de convulsiones por abstinencia y administrar sedación.

Efectos secundarios asociados

La debilidad muscular, el agotamiento y la somnolencia son efectos adversos frecuentes del diazepam. La depresión respiratoria es uno de los efectos secundarios graves que pueden producirse, especialmente cuando se toma junto con otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central.

Dosis de administración y pautas

La afección médica que se está tratando determina la dosis de diazepam:

Trastornos de ansiedad: De 2 a 10 mg por vía oral cada 6 a 12 horas, según sea necesario.

Espasmos musculares: De 2 a 10 mg por vía oral cada 3-4 horas, según sea necesario.

Estado epiléptico: 5-10 mg por vía intravenosa, repetidos cada 10-15 minutos si es necesario, hasta un total de 30 mg.

CONTRAINDICACIONES

Los pacientes con glaucoma agudo de ángulo estrecho, insuficiencia respiratoria grave o alergia conocida a los medicamentos no deben tomar diazepam. Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias, depresión o ideas suicidas deben tratarse con precaución.

5. Moduladores glutamatérgicos y de NMDA

Los compuestos que afectan al sistema glutamatérgico, la principal red de neurotransmisores excitadores del cerebro, incluyen los moduladores glutamatérgicos y del NMDA. Los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA), que son esenciales para la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, son el objetivo principal de estos moduladores. Numerosas enfermedades neurológicas y psiquiátricas, como la esquizofrenia, la depresión y la enfermedad de Alzheimer, se han relacionado con la desregulación de la función del receptor del NMDA. Estos moduladores tienen potencial terapéutico para tratar los problemas cognitivos y del estado de ánimo, así como las enfermedades neurodegenerativas, ya que aumentan o disminuyen la función del receptor del NMDA. Los agonistas, antagonistas y reguladores alostéricos son ejemplos de moduladores del receptor del NMDA que ajustan la actividad del receptor. La sobreactivación de los receptores del NMDA puede provocar excitotoxicidad, un proceso relacionado con el daño neuronal en enfermedades como los accidentes cerebrovasculares y las lesiones cerebrales traumáticas. Por otro lado, los síntomas mentales y los déficits cognitivos están relacionados con una disminución de la activación del NMDA. Los diferentes tipos de moduladores del NMDA se ejemplifican con medicamentos como la ketamina, la memantina y la D-cicloserina, que tienen usos desde la neuroprotección y la anestesia hasta el tratamiento de la depresión. En el marco de una investigación en curso, se están investigando nuevas sustancias químicas que actúan sobre los receptores del NMDA con el fin de crear tratamientos más seguros y eficaces para una variedad de afecciones neurológicas y de salud mental.

1. Memantina (Namenda)

La memantina es un medicamento recetado que se usa principalmente para tratar la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. Se vende bajo la marca Namenda. Pertenece al grupo de medicamentos denominados antagonistas del receptor del NMDA (N-metil-D-aspartato). La memantina se usa con frecuencia para mejorar el rendimiento cognitivo y reducir el avance de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, ya sea por sí sola o en combinación con inhibidores de la colinesterasa, como el donepezilo. Puede ayudar a preservar la memoria, la conciencia y la capacidad de llevar a cabo las tareas cotidianas durante un período prolongado de tiempo, aunque no trate la enfermedad.

Hecho

Alemania autorizó la memantina para uso médico en 1989, y Estados Unidos hizo lo mismo en 2003.

Mecanismo de acción

La memantina es un antagonista del receptor de NMDA no competitivo (canal abierto) con una afinidad baja a moderada. Inhibe los efectos del exceso de glutamato, que se cree que contribuye a los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, al unirse a los canales catiónicos regulados por los receptores del NMDA. Esta actividad reduce la excitotoxicidad, un proceso que puede dañar las neuronas.

Datos clínicos sobre la eficacia

Se ha llevado a cabo una gran cantidad de investigaciones clínicas sobre la memantina para evaluar su seguridad y eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) de moderada a grave. Sus efectos se han examinado en varios ensayos de fase III aleatorizados y controlados con placebo. En un metanálisis de seis ensayos con 1.826 pacientes, se evaluaron los efectos de la memantina en los síntomas conductuales, las actividades cotidianas y la función cognitiva. Según los resultados, el tratamiento con memantina produjo una disminución menor en estas áreas que el placebo, lo que indica un ligero impacto positivo.

Formas de dosificación disponibles

La memantina está disponible en varias formulaciones:

• Tabletas: Concentraciones de 5 mg y 10 mg.
• Cápsulas de liberación prolongada: Concentraciones de 7 mg, 14 mg, 21 mg y 28 mg.
• Solución oral: Concentración de 2 mg/ml.

Otros beneficios clínicos

La memantina se ha investigado por sus posibles ventajas en diversas afecciones neurológicas marcadas por la excitotoxicidad, como la demencia vascular y los trastornos neurodegenerativos específicos, además de su uso principal en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar su eficacia en estos entornos.

Efectos secundarios asociados

El estreñimiento, los dolores de cabeza, los mareos y la confusión son efectos secundarios típicos de la memantina. La hipertensión, la somnolencia o las alucinaciones son efectos secundarios menos frecuentes.

Dosis de administración y pautas

Por lo general, la memantina se inicia con una dosis de 5 mg una vez al día y se aumenta en 5 mg por semana hasta alcanzar la dosis objetivo de 20 mg por día, que se administra en 10 mg dos veces al día. Comenzando con 7 mg una vez al día, la dosis de la formulación de liberación prolongada se incrementa en 7 mg por semana, hasta un máximo de 28 mg una vez al día. Los pacientes con insuficiencia renal significativa pueden necesitar modificar la dosis.

CONTRAINDICACIONES

Los pacientes que tengan antecedentes de hipersensibilidad conocida a la memantina o a cualquiera de sus ingredientes no deben tomarla. Dado que no se ha evaluado la farmacocinética de la memantina en esta población, se debe administrar el medicamento con cuidado a personas con insuficiencia hepática grave.

1. Esketamina (Spravato)

La esketamina, el enantiómero S de la ketamina, se comercializa como aerosol nasal con el nombre de Spravato. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD) y la depresión resistente al tratamiento (TRD) en pacientes que tienen pensamientos o acciones suicidas agudos. Para las personas que no han reaccionado a los tratamientos estándar, Spravato supone un punto de inflexión porque actúa con rapidez (a menudo en cuestión de horas), a diferencia de los antidepresivos típicos, que pueden tardar semanas en hacer efecto. El Spravato solo se administra bajo supervisión médica en un centro de salud autorizado como parte de un programa de estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS), debido a la posibilidad de disociación y abuso. Además de tomar Spravato, los pacientes también siguen tomando un antidepresivo oral.

Hecho

Como el primer antagonista del receptor del NMDA para el tratamiento de la depresión, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el tratamiento de la TRD en 2019.

Mecanismo de acción

La esketamina es un antagonista ionotrópico del receptor del glutamato que no es selectivo ni competitivo con el receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA). No se conoce un mecanismo exacto por el cual la ketamina funcione como antidepresivo. La activación del receptor AMPA y la modulación del receptor NMDA son dos formas sugeridas.

Datos clínicos sobre la eficacia

La eficacia del aerosol nasal Spravato (esketamina) para tratar la depresión resistente al tratamiento (TRD) se ha evaluado en varios ensayos clínicos. En una investigación clave de fase 3, los pacientes que recibieron Spravato junto con un antidepresivo oral mostraron una mejoría estadísticamente significativa en sus síntomas de depresión en comparación con los que recibieron un placebo más un antidepresivo oral. En concreto, el 52,5% de los pacientes presentaron remisión con Spravato en la semana 4, mientras que el 31,0% lo hizo con un placebo. Además, los pacientes que recibieron esketamina en aerosol nasal tuvieron una probabilidad 1,54 veces mayor de lograr una respuesta terapéutica en comparación con los que recibieron quetiapina para la TRD.

Formas de dosificación disponibles

El aerosol nasal Spravato contiene un total de 28 mg de esketamina y viene en un dispositivo que administra dos pulverizaciones.

Otros beneficios clínicos

Más allá de su indicación principal para la TRD, la esketamina ha demostrado beneficios potenciales para reducir rápidamente los síntomas depresivos en pacientes con TDM y con ideación o comportamiento suicida agudo.

Efectos secundarios asociados

La disociación, el aturdimiento, las náuseas, la somnolencia, el vértigo, la hipoestesia, la ansiedad, la pereza, la presión arterial elevada, los vómitos y la sensación de intoxicación son efectos adversos típicos.

Dosis de administración y pautas

El plan de dosificación sugerido para Spravato en la TRD es una fase de inducción con una administración dos veces por semana durante las primeras cuatro semanas, seguida de una fase de mantenimiento con una dosificación semanal o quincenal según sea necesario. Debido a la posibilidad de consecuencias adversas, es necesario monitorizar cada sesión.

CONTRAINDICACIONES

Los pacientes con antecedentes de hemorragia intracerebral, malformación arteriovenosa, enfermedad aneurismática vascular o hipersensibilidad a la esketamina o a cualquiera de sus excipientes no deben tomar Spravato.

6. Neuromoduladores noradrenérgicos y estimulantes

Los compuestos conocidos como neuromoduladores noradrenérgicos y estimulantes afectan el sistema de norepinefrina (noradrenalina) y otros neurotransmisores para controlar la excitación, la atención y el rendimiento cognitivo. El objetivo principal de estos moduladores es el sistema locus coeruleus-noradrenérgico, que es importante para las reacciones de estrés, la regulación del estado de ánimo y la función ejecutiva. Debido a que aumentan la actividad de la dopamina y la norepinefrina, los estimulantes como el metilfenidato y las anfetaminas son útiles en el tratamiento de afecciones como la narcolepsia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La atomoxetina y la reboxetina son ejemplos de fármacos noradrenérgicos que aumentan específicamente los niveles de norepinefrina para mejorar la concentración y el control impulsivo. Se están investigando exhaustivamente los posibles usos de estos neuromoduladores en los trastornos neurológicos y psiquiátricos, como la depresión, el deterioro cognitivo y las enfermedades neurodegenerativas.

1. Atomoxetina (Strattera)

La atomoxetina, un medicamento no estimulante autorizado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños, adolescentes y adultos, se vende con el nombre comercial Strattera. La atomoxetina, que se clasifica como un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (NRI) a diferencia de los fármacos estimulantes convencionales, ofrece una alternativa para las personas que no podrían reaccionar bien a los estimulantes o que están preocupadas por su potencial adicción.

Hecho

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la atomoxetina como el primer fármaco no estimulante para el tratamiento del TDAH, lo que brinda a los pacientes una opción de terapia alternativa.

Mecanismo de acción

Al inhibir específicamente el transportador presináptico de norepinefrina (NET), la atomoxetina impide que la norepinefrina se reabsorba en todo el cerebro. Esto mejora la neurotransmisión adrenérgica al aumentar los niveles de norepinefrina en la hendidura sináptica. Además, la atomoxetina aumenta indirectamente los niveles de dopamina en partes del cerebro relacionadas con la atención y la función ejecutiva, como la corteza prefrontal.

Datos clínicos sobre la eficacia

En ensayos clínicos, se ha demostrado que la atomoxetina es eficaz para reducir los síntomas del TDAH en una variedad de grupos de edad. En comparación con un placebo, la atomoxetina mejoró significativamente la sintomatología y los resultados funcionales en las personas con TDAH, según un metanálisis de seis estudios de corta duración. Según otro estudio, el tratamiento con atomoxetina mostró un efecto pequeño a las 4 semanas y un efecto moderado a los 6 meses, lo que sugiere que se hizo más eficaz con el tiempo.

Formas de dosificación disponibles

La atomoxetina viene en varias concentraciones en forma de píldora, lo que permite una dosificación flexible que se puede personalizar para satisfacer las necesidades de cada paciente. Por lo general, las cápsulas se toman una o dos veces al día, con o sin comidas.

Otros beneficios clínicos

La atomoxetina también se ha investigado para otros trastornos además de su aplicación principal en el TDAH. En personas con TDAH y depresión comórbida, por ejemplo, se descubrió que reducía drásticamente los síntomas del TDAH, pero no afectaba a las puntuaciones de depresión.

Efectos secundarios asociados

La atomoxetina con frecuencia causa sequedad de boca, náuseas, mareos, insomnio y disminución del apetito como efectos adversos. La presión arterial y la frecuencia cardíaca también pueden aumentar en ciertos casos. El daño hepático y un riesgo elevado de pensamientos suicidas son efectos secundarios poco frecuentes pero peligrosos, especialmente en niños y adolescentes. Para controlar estos posibles peligros, los profesionales de la salud deben realizar controles de rutina.

Dosis de administración y pautas

Para niños y adolescentes de hasta 70 kg, la primera dosis recomendada de atomoxetina es de aproximadamente 0,5 mg/kg; esta dosis puede aumentarse hasta una dosis objetivo de 1,2 mg/kg/día después de al menos tres días. La dosis inicial para adultos y personas que pesen más de 70 kg es de 40 mg al día; después de al menos tres días, la dosis objetivo puede aumentarse a 80 mg al día. Se recomienda una ingesta diaria de no más de 100 mg. Al ajustar la dosis, se deben tener en cuenta la respuesta clínica y la tolerabilidad.

CONTRAINDICACIONES

Los pacientes con feocromocitoma, glaucoma de ángulo estrecho o afecciones cardiovasculares graves que podrían empeorar con el aumento de la presión arterial o la frecuencia cardíaca no deben usar atomoxetina. Los pacientes que hayan mostrado signos de alergia al medicamento o a alguno de sus ingredientes no deben tomarlo. Además, dado que la atomoxetina aumenta el riesgo de crisis hipertensiva, no debe tomarse dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO ni simultáneamente con uno.

1. Metilfenidato (Ritalin, Concerta)

El metilfenidato, un estimulante del sistema nervioso central, se administra con frecuencia para tratar la narcolepsia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Viene en una variedad de marcas, como Ritalin y Concerta, y cada una ofrece una formulación única para satisfacer las demandas del paciente.

Hecho

En todo el mundo, se utiliza el metilfenidato, aunque las tarifas de prescripción varían de un país a otro. A medida que el TDAH se ha ido reconociendo y diagnosticando más ampliamente, el número de recetas ha aumentado en los últimos años.

Mecanismo de acción

El metilfenidato ejerce principalmente sus efectos terapéuticos al inhibir la recaptación de dopamina y norepinefrina en las neuronas presinápticas. Esta inhibición aumenta la disponibilidad de estos neurotransmisores en la hendidura sináptica, lo que mejora la neurotransmisión y mejora la atención y la concentración en las personas con TDAH.

Datos clínicos sobre la eficacia

Numerosos estudios han demostrado la eficacia del metilfenidato en el tratamiento de los síntomas del TDAH. Un ensayo clínico amplio, aleatorizado y doble ciego demostró mejoras significativas en la atención y el comportamiento entre los adultos con TDAH tratados con metilfenidato. Un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados indicó que el metilfenidato reduce eficazmente los síntomas principales del TDAH en niños y adolescentes. Sin embargo, el mismo análisis señaló que, si bien los síntomas mejoraban, había pruebas limitadas de una mejora significativa en el rendimiento académico. Además, un estudio controlado realizado en varios centros y centrado en adolescentes descubrió que el metilfenidato OROS administrado una vez al día reducía significativamente los síntomas del TDAH y se toleraba bien en dosis de hasta 72 mg/día.

Formas de dosificación disponibles

El metilfenidato está disponible en varias formas de dosificación:

• Tabletas de liberación inmediata: Procure un inicio rápido de la acción, pero se necesitan varias dosis a lo largo del día.
• Cápsulas/tabletas de liberación prolongada: Diseñado para una dosificación de una vez al día, lo que proporciona un impacto terapéutico duradero.
• Parches transdérmicos: Administre el medicamento a través de la piel durante un período prolongado.

Otros beneficios clínicos

El metilfenidato está autorizado para tratar la narcolepsia, una afección del sueño caracterizada por una somnolencia diurna excesiva, además del TDAH. Sus cualidades estimulantes fomentan la excitación en las personas afectadas.

Efectos secundarios asociados

El metilfenidato provoca con frecuencia los siguientes efectos secundarios:

• Insomnio
• Disminución del apetito
• Cabeza dolora
• Dolor abdominal
• Frecuencia cardíaca alta
• En raras ocasiones, los pacientes pueden tener presión arterial alta, mareos o cambios de humor.

Dosis de administración y pautas

La dosis de metilfenidato varía según las características y la formulación específicas del paciente:

• Publicación inmediata: Por lo general, se inicia con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad y la respuesta clínica.
• Lanzamiento extendido: A menudo comienza con una dosis fija y se modifica según sea necesario.

CONTRAINDICACIONES

El metilfenidato está contraindicado en personas con:

• Personas con antecedentes de hipersensibilidad conocida al metilfenidato o a cualquiera de sus ingredientes
• Tensión, agitación o ansiedad significativas
• Glaucoma, tics o antecedentes del síndrome de Tourette en la familia

Aplicaciones de neuromoduladores

Una variedad de enfoques terapéuticos que alteran la actividad del sistema nervioso se denominan neuromodulación. Estos tratamientos se usan para tratar una variedad de afecciones neurológicas y psiquiátricas, así como para apoyar la rehabilitación cognitiva y física. Para cambiar la actividad cerebral, estas intervenciones pueden utilizar agentes farmacológicos, estimulación eléctrica y otras modalidades.

1. Trastornos neurológicos

enfermedad de Parkinson

Un tratamiento neuromodulador comprobado para la enfermedad de Parkinson es la estimulación cerebral profunda (ECP). La bradicinesia, la rigidez y los temblores son algunos de los síntomas motores que la ECP puede reducir al enviar impulsos eléctricos a determinadas partes del cerebro. Se ha demostrado que este método mejora la calidad de vida de las personas con la enfermedad de Parkinson avanzada.

epilepsia

Los métodos de neuromodulación, como la estimulación del nervio vago (VNS) y la neuroestimulación responsiva (RNS), se han utilizado para reducir la frecuencia de las convulsiones en pacientes con epilepsia farmacorresistente. Para las personas que no reaccionan bien a los tratamientos farmacéuticos, estos dispositivos proporcionan beneficios terapéuticos al alterar los circuitos cerebrales responsables de la génesis de las convulsiones.

Dolor crónico

Un tratamiento neuromodulador para los problemas de dolor crónico es la estimulación de la médula espinal (SCS). El SCS puede cambiar la forma en que se transmiten las señales de dolor al enviar impulsos eléctricos a la médula espinal, lo que ayuda a los pacientes con problemas como el síndrome de cirugía de espalda fallida y el síndrome de dolor regional complicado.

2. Trastornos psiquiátricos

Depresión y ansiedad

Para la depresión resistente al tratamiento, la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) es un método de neuromodulación no invasivo que ha sido aprobado. La rTMS puede reducir los síntomas al modificar la actividad neuronal relacionada con el control del estado de ánimo mediante la aplicación de campos magnéticos a áreas específicas del cerebro.

Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)

Para el TOC grave que no responde, se ha investigado la estimulación cerebral profunda (ECP) como posible tratamiento. La estimulación cerebral profunda puede disminuir la gravedad de los síntomas en algunas personas al centrarse en los circuitos cerebrales relacionados con las conductas obsesivo-compulsivas.

Tratamiento de adicciones

Se está estudiando el potencial de las técnicas de neuromodulación, como la rTMS y la estimulación transcraneal con corriente continua (tDCS), para alterar los circuitos cerebrales implicados en la adicción. Estos métodos pueden reducir los antojos y las tasas de recaída, según los datos preliminares, pero se necesitan más estudios para confirmar su eficacia.

3. Rehabilitación cognitiva y motora

Recuperación de un derrame cerebral

La estimulación transcraneal con corriente continua (tDCS) es un enfoque de neuromodulación que se ha utilizado para mejorar la neuroplasticidad y la recuperación funcional después de un accidente cerebrovascular. La tDCS puede mejorar los resultados de los supervivientes de un accidente cerebrovascular al promover la rehabilitación motora y cognitiva mediante la modulación de la excitabilidad cortical.

Terapia para lesiones espinales

Para las personas con lesiones de la médula espinal, la estimulación epidural de la médula espinal (SCS) ha demostrado ser prometedora para recuperar la función motora. Este método puede ayudar a la rehabilitación motora al activar las vías neuronales que se encuentran debajo del sitio de la lesión al proporcionar estimulación eléctrica a la médula espinal.

Tecnologías de neuromodulación: experimentales y emergentes

Al utilizar tecnologías de vanguardia, la neuromodulación es un área en rápido desarrollo que modifica la actividad cerebral con objetivos terapéuticos y de mejora. La neuromodulación ha dependido históricamente de los métodos de estimulación eléctrica, como la estimulación de la médula espinal (SCS) y la estimulación cerebral profunda (DBS). La neuromodulación del circuito cerrado, la optogenética, la terapia génica, las interfaces cerebro-computadora (BCI) y la modulación neuronal basada en inteligencia artificial (IA) son algunos de los métodos más avanzados y precisos que han sido posibles gracias a los avances recientes. El objetivo de estas tecnologías experimentales y de vanguardia es tratar afecciones neurológicas como la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la depresión y el dolor crónico de una manera altamente personalizada, adaptable y no invasiva. La próxima generación de tecnologías de neuromodulación está abriendo la puerta a terapias más seguras, eficientes y específicas para cada paciente al combinar algoritmos de aprendizaje automático, sistemas de retroalimentación en tiempo real y procedimientos mínimamente invasivos.

1. Neuromodulación de circuito cerrado

La neuromodulación de circuito cerrado es un avance significativo en la neurotecnología que ofrece una forma dinámica y personalizada de estimular el sistema nervioso y el cerebro. A diferencia de los sistemas tradicionales de circuito abierto que proporcionan una estimulación preestablecida independientemente de la actividad neuronal del paciente en tiempo real, los sistemas de circuito cerrado analizan continuamente las señales cerebrales y ajustan los parámetros de estimulación en respuesta a ellas. Dado que mejora la eficacia y reduce los efectos secundarios, este sistema de retroalimentación en tiempo real es especialmente prometedor para el tratamiento de trastornos neurológicos como la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, el dolor crónico y la depresión.

¿Cómo funcionan?

La neuromodulación de circuito cerrado consiste en un proceso de tres pasos:

Sistemas de monitoreo en tiempo real

Los sensores integrados en los implantes cerebrales o los dispositivos portátiles miden la actividad eléctrica, los niveles de neurotransmisores y otros marcadores fisiológicos. Estos dispositivos monitorizan los impulsos neuronales y ajustan la estimulación en respuesta a los cambios corporales. Por ejemplo, la epilepsia se trata con dispositivos que pueden detectar el inicio de las convulsiones y estimular el cerebro rápidamente para evitar que siga progresando. Un ejemplo de ello es el implante Picostim, que ha mostrado resultados prometedores en la reducción de las convulsiones.

Procesamiento de datos y toma de decisiones

Los algoritmos avanzados, con frecuencia impulsados por la inteligencia artificial (IA) o el aprendizaje automático, se utilizan para analizar las señales cerebrales recopiladas con el fin de encontrar anomalías o patrones que sugieran síntomas de la enfermedad.

Técnicas de estimulación adaptativa

El sistema modifica la duración, la frecuencia o la intensidad de la estimulación basándose en datos en tiempo real para maximizar los beneficios terapéuticos y reducir los efectos secundarios. Los sistemas adaptativos aumentan la eficacia y reducen los efectos adversos al ajustar los parámetros de estimulación en respuesta a la actividad cerebral continua. La investigación en microscopía multifotónica ha permitido realizar estudios de circuito cerrado, lo que permite observar y modificar los circuitos cerebrales en tiempo real.

Neuromodulación de circuito cerrado

• Tratamiento de la epilepsia: Las convulsiones se pueden evitar o reducir con el uso de dispositivos como el sistema NeuroPace RNS, que identifica la actividad cerebral aberrante antes de que se produzca una convulsión. Según los estudios, esta tecnología puede ayudar a muchos pacientes a sufrir menos convulsiones en más del 70%.

• Manejando la enfermedad de Parkinson: Los dispositivos de estimulación cerebral profunda (DBS) de circuito cerrado, como los que se están probando en ensayos clínicos en la UCSF, modifican la estimulación en respuesta a las señales cerebrales relacionadas con el movimiento, lo que minimiza las fluctuaciones motoras y los temblores y, al mismo tiempo, conserva energía.

• Terapia del dolor crónico: Los estimuladores de la médula espinal, como el sistema Evoke de Medtronic, evalúan constantemente las respuestas del cerebro al dolor y ajustan la estimulación en tiempo real para mejorar el alivio y consumir menos energía.

• Aplicaciones de salud mental: La ECP personalizada, que utiliza la monitorización en tiempo real de la actividad cerebral relacionada con el estado de ánimo para guiar las modificaciones de la estimulación y lograr un alivio más eficaz de los síntomas, se está investigando como un tratamiento de neuromodulación adaptativa para la depresión resistente al tratamiento (TRD).

Perspectivas futuras

La toma de decisiones impulsada por la IA, los sensores implantables inalámbricos y la estimulación multimodal, que combina intervenciones eléctricas, ópticas y farmacéuticas, son componentes clave del futuro de la neuromodulación de circuito cerrado. Los avances en materiales biocompatibles y la miniaturización mejorarán aún más la longevidad de los dispositivos y la comodidad del paciente. Se prevé que los sistemas de circuito cerrado se conviertan en una estrategia terapéutica común a medida que avance la investigación, ya que proporcionarán medicina de precisión para una variedad de afecciones neurológicas y psiquiátricas.

2. Optogenética y terapia génica

La optogenética y la terapia génica están revolucionando la neuromodulación, que permiten una regulación precisa y específica de los circuitos cerebrales por células. Al emplear proteínas sensibles a la luz, la optogenética permite la activación o inhibición específicas de determinados subtipos neuronales, a diferencia de la estimulación eléctrica convencional, que afecta a vastas poblaciones de neuronas. Al introducir alteraciones genéticas para mejorar o restaurar la función neuronal, la terapia génica mejora esta estrategia y proporciona posibles tratamientos para enfermedades neurológicas con raíces genéticas. Cuando se combinan, estas tecnologías de vanguardia tienen el potencial de curar enfermedades como la epilepsia, las lesiones de la médula espinal, la enfermedad de Parkinson e incluso los problemas neuropsiquiátricos.

¿Cómo funcionan?

Mecanismo optogenético

Las opsinas, que son proteínas sensibles a la luz, se introducen en neuronas específicas mediante terapia génica. Determinados longitudes de onda de la luz que proporcionan los implantes de fibra óptica o métodos no invasivos, como la estimulación optogenética transcraneal, se pueden utilizar para activar o inhibir estas neuronas una vez que se han producido.

Mecanismo de terapia génica

Los genes terapéuticos pueden introducirse en el sistema nervioso mediante vectores virales como los virus adenoasociados (AAV) para alterar la liberación de neurotransmisores, fomentar la regeneración neuronal o corregir anomalías genéticas.

Neuromodulación de precisión

La optogenética y la terapia génica minimizan los efectos adversos al controlar con precisión la actividad cerebral con una resolución de milisegundos, a diferencia de los enfoques más antiguos que carecen de especificidad celular.

Aplicaciones de la terapia optogenética y genética

• Tratamiento de la enfermedad de Parkinson: En comparación con la estimulación cerebral profunda (ECP) convencional, se ha demostrado que la estimulación optogenética del núcleo subtalámico (STN) restaura la función motora con mayor precisión y minimiza los efectos secundarios no deseados. Además, al aumentar la síntesis de GABA para reequilibrar los circuitos cerebrales, las técnicas de terapia génica, como la terapia con AAV-GAD (descarboxilasa del ácido glutámico), han demostrado en ensayos clínicos ventajas a largo plazo.

• Control de la epilepsia: En modelos animales, la optogenética se ha utilizado para desactivar las neuronas hiperactivas cuando comienzan las convulsiones, lo que podría resultar en un sustituto de próxima generación para los estimuladores eléctricos implantados, como el sistema NeuroPace RNS.

• Recuperación y parálisis de la columna vertebral: Si bien la optogenética permite un control preciso de la actividad de las neuronas motoras para restablecer el movimiento en las personas paralizadas, las estrategias basadas en la terapia génica, como la introducción de la condroitina ABC (chABC), fomentan la regeneración axonal.

• Trastornos de depresión y ansiedad: La comprensión de los circuitos neuronales que sustentan la regulación del estado de ánimo ha sido posible gracias a la estimulación optogenética de la amígdala y la corteza prefrontal. La optogenética no invasiva puede usarse en futuras terapias para reducir los síntomas del trastorno de estrés postraumático y de la depresión resistente al tratamiento (TRD).

Perspectivas futuras

Los métodos de suministro de luz no invasivos, las opciones modificadas genéticamente con mayor sensibilidad y la integración con la inteligencia artificial (IA) para la neuromodulación adaptativa son las próximas fronteras de la optogenética y la terapia génica. Las fibras ópticas invasivas pueden dejar de ser necesarias con el desarrollo de la optogenética controlada magnéticamente y la activación génica provocada por ultrasonidos. A medida que estas tecnologías se desarrollen, superarán los límites de la medicina de precisión en el campo de la neuromodulación al permitir tratamientos altamente enfocados y duraderos para una de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas.

3. Interfaces cerebro-computadora (BCI) e integración de inteligencia artificial

Al facilitar una comunicación fluida entre el cerebro y los dispositivos externos, la inteligencia artificial (IA) y las interfaces cerebro-computadora (BCI) están revolucionando la neuromodulación. Al convertir la actividad neuronal en señales digitales, las interfaces cerebro-computadora (BCI) permiten a las personas operar computadoras, prótesis o implantes neuromoduladores solo con sus pensamientos. Al descifrar los patrones cerebrales intrincados, personalizar los regímenes de estimulación y mejorar al instante los resultados terapéuticos, la incorporación de la IA mejora considerablemente estos dispositivos. Esta combinación de neurociencia y aprendizaje automático está posibilitando terapias novedosas para enfermedades como la parálisis, la epilepsia, la depresión y las enfermedades neurodegenerativas.

¿Cómo funcionan?

Adquisición de señales neuronales

Los BCI monitorean la actividad eléctrica del cerebro mediante electrodos, ya sean no invasivos o implantados, generalmente mediante matrices intracorticales, electroencefalografía (EEG) o electrocorticografía (ECoG).

Procesamiento de señales impulsado por IA

Estas señales se decodifican mediante sofisticados algoritmos de aprendizaje automático, que encuentran patrones relacionados con defectos causados por enfermedades, intenciones motoras o estados cognitivos.

Neuromodulación adaptativa

Los sistemas de circuito cerrado impulsados por inteligencia artificial realizan ajustes en tiempo real a los parámetros de neuromodulación, lo que garantiza una estimulación precisa para mejorar la función cognitiva, aliviar los síntomas o restaurar las funciones perdidas.

Aplicaciones de BCI e IA

• Restauración de la función motora en la parálisis: Para las personas con lesiones de la médula espinal, las extremidades robóticas y los exoesqueletos ahora son posibles gracias a las BCI. Al anticipar con mayor precisión las intenciones de movimiento, la inteligencia artificial (IA) mejora estos sistemas y mejora la capacidad de respuesta de los dispositivos protésicos. Gracias a Neuralink de Elon Musk, los pacientes paralizados ahora pueden utilizar sus dispositivos digitales solo con sus pensamientos.

• Predicción de epilepsia y convulsiones: Las interfaces cerebro-computadora (BCI) impulsadas por inteligencia artificial (IA) pueden identificar los indicadores tempranos de las crisis epilépticas e iniciar dispositivos de neuromodulación de circuito cerrado, incluida la neuroestimulación receptiva (RNS), para inhibir la actividad cerebral aberrante antes de una convulsión.

• Depresión y trastornos de la animalidad: La depresión resistente al tratamiento (TRD) se puede tratar con dispositivos de DBS personalizados impulsados por la inteligencia artificial que pueden reconocer los marcadores neuronales de la depresión y proporcionar una estimulación enfocada en las áreas del cerebro que controlan el estado de ánimo.

• Mejora cognitiva y neuroprótesis: Los implantes de mejora de la memoria, como los creados por DARPA, han sido posibles gracias a las BCI combinadas con la IA. Estos implantes aumentan la memoria al activar los circuitos del hipocampo. La enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades cognitivas se pueden tratar con estas tecnologías.

Perspectivas futuras

Las interfaces neuronales inalámbricas y mínimamente invasivas, los BCI no invasivos que utilizan la espectroscopia funcional del infrarrojo cercano (fNIRS) o la optogenética, y los modelos de IA que anticipan y se ajustan a patrones únicos de actividad cerebral serán los principales objetivos de la próxima generación de neuromodulación impulsada por la BCI y la IA. Los avances futuros en los implantes cerebrales que se comunican bidireccionalmente, como el Stentrode de Synchron, reducirán aún más la brecha entre la inteligencia artificial y la cognición humana, allanando el camino para tratamientos neuromoduladores altamente personalizados y exitosos.

4. Estimulación magnetotérmica

La estimulación magnetotérmica es un nuevo método de neuromodulación que utiliza energía térmica y campos magnéticos para modular de forma inalámbrica la actividad neuronal. Con la capacidad de atacar con precisión determinados circuitos cerebrales, esta técnica ofrece una opción menos intrusiva que la estimulación eléctrica convencional. Se está investigando la estimulación magnetotérmica como posible tratamiento para afecciones neurológicas como la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y el dolor crónico.

¿Cómo funcionan?

Introducción a las nanopartículas

Las nanopartículas superparamagnéticas se administran sistémicamente o mediante inyección directa en el tejido cerebral objetivo. El propósito de estas nanopartículas es reaccionar a los campos magnéticos que se encuentran fuera de ellas.

Aplicación de campo magnético

La aplicación externa de un campo magnético alterno (AMF) le permite penetrar profundamente en los tejidos biológicos con poca o ninguna atenuación.

Localizado calentamiento

La AMF hace que las nanopartículas oscilen rápidamente, produciendo calor localmente.

Activación neuronal

La despolarización y el inicio de los potenciales de acción son el resultado del calentamiento localizado que activa los canales iónicos sensibles a la temperatura, como el TRPV1, que se expresa en las neuronas.

Aplicaciones de la estimulación magnetotérmica

• Enfermedad de Parkinson: Se ha demostrado que las técnicas magnetotérmicas reducen los síntomas similares al parkinsoniano en modelos de ratones. En dos modelos animales de la enfermedad de Parkinson, Hescham y otros (2021) utilizaron la tecnología de nanopartículas magnetotérmicas para producir resultados terapéuticos similares a los de la estimulación cerebral profunda (ECP) convencional. Sus hallazgos se publicaron en Nature Communications.

• Epilepsia: Se ha investigado el uso de la estimulación magnetotérmica para alterar los circuitos cerebrales responsables de la actividad convulsiva. En un estudio se demostró la estimulación cerebral profunda magnetotérmica inalámbrica, que sentó las bases para posibles usos en el tratamiento de la epilepsia.

• Dolor crónico: La estimulación magnetotérmica presenta un enfoque viable para modificar la percepción del dolor al centrarse en vías particulares del dolor. En este campo aún se están realizando estudios que examinan la eficacia de esta estrategia para modificar los circuitos cerebrales relacionados con el dolor.

Direcciones futuras

Los avances en la estimulación magnetotérmica se concentran en:

• Optimización de nanopartículas: Crear nanopartículas biocompatibles que puedan administrarse a poblaciones neuronales particulares con características magnéticas mejoradas.

• Entrega no invasiva: Investigar formas no invasivas de administrar campos magnéticos y nanopartículas para reducir los riesgos del procedimiento y el dolor del paciente.

• Integración con otras modalidades: Combinar la estimulación magnetotérmica con otros métodos de neuromodulación, incluidos los tratamientos farmacéuticos o la optogenética, para proporcionar resultados terapéuticos que funcionen en conjunto.

5. Interfaces neuronales flexibles

Un avance importante en la neuromodulación es el uso de interfaces neuronales flexibles, que son más funcionales y biocompatibles que los dispositivos rígidos convencionales. Estas interfaces mejoran la integridad de la señal y reducen el daño tisular al adaptarse a la intrincada y dinámica arquitectura del tejido cerebral. Esto aumenta la eficacia de la terapia neuromoduladora para enfermedades como la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y el dolor crónico.

¿Cómo funcionan?

Composición de los materiales

Los materiales biocompatibles que ofrecen la flexibilidad y la resistencia necesarias, como la silicona, la poliimida o el parileno, se utilizan para construir interfaces neuronales flexibles.

Arquitectura del diseño

Estos dispositivos pueden adherirse firmemente a los tejidos neurales porque utilizan diseños estructurales novedosos que incluyen disposiciones en forma de malla o trazas serpentinas.

Funcionalidad

Las interfaces flexibles con electrodos o componentes optoelectrónicos pueden ofrecer una estimulación eléctrica u óptica específica y registrar la actividad neuronal.

Aplicaciones de neuromodulación

• Manejo de la epilepsia: Se han observado convulsiones y su actividad se ha modulado mediante interfaces neuronales flexibles. En un estudio se presentó una interfaz neuronal flexible y biodegradable basada en silicio con capacidades de estimulación optoelectrónica transdérmica. Esta tecnología proporciona un método de modulación cerebral mínimamente invasivo.

• Tratamiento de la enfermedad de Parkinson:Los investigadores examinaron los avances actuales en los dispositivos implantables de neuromodulación eléctrica en Advanced Healthcare Materials, haciendo hincapié en la función de las interfaces flexibles a la hora de proporcionar tratamientos más potentes para los trastornos del movimiento.

• Alivio del dolor crónico: En un esfuerzo por reducir el dolor crónico, se están investigando las interfaces neuronales flexibles para la estimulación de la médula espinal. Su adaptabilidad permite atacar con precisión las vías cerebrales que intervienen en la percepción del dolor, lo que puede mejorar la eficacia del tratamiento.

Perspectivas futuras

Las interfaces neuronales flexibles tienen el potencial de ser un componente clave de las terapias neuromoduladoras de próxima generación, que proporcionan tratamientos individualizados y eficientes para una variedad de afecciones neurológicas a medida que avance la investigación. Los desarrollos de interfaces neuronales flexibles se centran en:

• Integración multimodal: Integración de modalidades químicas, ópticas y eléctricas para producir herramientas multipropósito con capacidades completas de neuromodulación.

• Materiales biodegradables: Crear interfaces utilizando materiales que se descomponen de forma natural en el cuerpo, lo que elimina la necesidad de cirugía y reduce el riesgo de problemas a largo plazo.

• Matriz de electrodos de alta densidad: El aumento de la densidad de los electrodos permite un mapeo y una modulación del circuito neuronal más precisos, al tiempo que mejora la resolución espacial.

6. Ecografía enfocada transcraneal (TFUs)

Un nuevo método de neuromodulación llamado ecografía transcraneal enfocada (TFU) permite realizar cambios específicos y no invasivos en la actividad cerebral. Sin necesidad de cirugía, las sondas ultrasónicas pueden interactuar de manera precisa con áreas profundas del cerebro al penetrar en el cráneo con ondas ultrasónicas focalizadas. Numerosas afecciones neurológicas y psicológicas, como la depresión, la epilepsia y los trastornos del movimiento, pueden beneficiarse de esta estrategia de tratamiento.

¿Cómo funcionan?

Ultrasonic Waves Generation

Un transductor libera ondas ultrasónicas de baja intensidad a frecuencias particulares.

Penetración del cráneo

Estas ondas pueden llegar a regiones específicas del cerebro al penetrar de forma no invasiva en el cráneo.

Modulación focal

La neuromodulación dirigida es posible porque las ondas ultrasónicas se concentran en un lugar diminuto y exacto.

Interacción neuronal

Los beneficios terapéuticos pueden resultar de la capacidad del ultrasonido concentrado para alterar la actividad neuronal.

Aplicaciones de neuromodulación

• Trastornos del movimiento: Como sustituto no invasivo de las técnicas convencionales, se ha investigado el TFUS como tratamiento para los trastornos del movimiento.

• Epilepsia: Según las investigaciones, las TFU pueden modificar los circuitos cerebrales responsables de la actividad convulsiva, lo que ofrece una opción de tratamiento no invasivo para la epilepsia.

• Depresión: Las investigaciones han analizado cómo los TFU pueden alterar las partes del cerebro relacionadas con la regulación del estado de ánimo, lo que puede tener usos en el tratamiento de la depresión.

Perspectivas futuras

La TFU es muy prometedora como técnica de neuromodulación precisa y no invasiva para una variedad de usos clínicos a medida que avanza la investigación. Los avances de la TFU se concentran en:

• Comprensión mecanicista: Para aclarar los procesos exactos por los que las TFU alteran la actividad neuronal, se requiere más investigación.

• Optimización de parámetros: Para el uso clínico, es esencial determinar los parámetros ultrasónicos ideales para producir los efectos neuromoduladores deseados.

• Ensayos clínicos: Se están realizando ensayos clínicos ahora y en el futuro para determinar la seguridad y la eficacia de las TFU en el tratamiento de una variedad de afecciones neurológicas y psiquiátricas.

Disputas y ética de la neuromodulación

Los pacientes con enfermedades como la enfermedad de Parkinson, la epilepsia, la depresión y el dolor crónico ahora tienen esperanza gracias a la neuromodulación, que ha transformado el tratamiento de numerosos problemas neurológicos y psiquiátricos. Sin embargo, a pesar de su potencial, la neuromodulación tiene una serie de inconvenientes y problemas morales que deben tenerse debidamente en cuenta. Estas preocupaciones abarcan desde las ramificaciones éticas más amplias de la alteración de la actividad cerebral hasta los obstáculos regulatorios y los efectos secundarios inesperados. Para abordar estos problemas y garantizar que los tratamientos neuromoduladores sigan siendo seguros, eficaces y estén disponibles para todos los pacientes que los necesiten, es necesario llevar a cabo una investigación clínica exhaustiva, una supervisión ética y realizar cambios legislativos. Una estrategia multidisciplinaria que combine neurocientíficos, especialistas en ética, legisladores y médicos será crucial para dirigir el desarrollo y el uso responsables de estas tecnologías a medida que sigan avanzando.

1. Riesgos y efectos secundarios de la neuromodulación

Si bien las tecnologías de neuromodulación tienen muchas ventajas terapéuticas, existen ciertos riesgos asociados a ellas, como la posibilidad de complicaciones quirúrgicas, el mal funcionamiento de los dispositivos y los impactos emocionales o cognitivos inesperados. Según el método de neuromodulación particular empleado, estos peligros cambian.

A. Riesgos quirúrgicos e infecciones

• Se deben implantar electrodos y dispositivos de estimulación para tratamientos invasivos como la estimulación cerebral profunda (ECP) y la estimulación del nervio vago (VNS), que conllevan riesgos como hemorragias, infecciones y reacciones inmunológicas.

• La estimulación de la médula espinal (SCS) puede provocar una lesión nerviosa o un daño tisular, especialmente si los electrodos se mueven desde la ubicación prevista.

• La falla del dispositivo y las infecciones posquirúrgicas son algunos de los problemas a los que se enfrentan entre el 5 y el 10% de los pacientes con ECP, según un estudio publicado en JAMA Neurology (Lozano et al., 2019).

B. Efectos cognitivos y emocionales no deseados

• En ocasiones, la neuromodulación puede provocar déficits cognitivos, cambios de personalidad y cambios de humor. Por ejemplo, una investigación de Hariz y otros (2021) publicada en The Lancet Neurology señaló que algunos pacientes de Parkinson que reciben estimulación cerebral han declarado tener impulsividad, desesperación o hipomanía.

• A pesar de no ser invasivos, la tdC (estimulación transcraneal con corriente continua) y la TFU (ecografía transcraneal enfocada) pueden provocar dolores de cabeza, aturdimiento o alteraciones cognitivas inesperadas si se aplican incorrectamente.

C. Efectos a largo plazo y mal funcionamiento del dispositivo

• La implantación a largo plazo es necesaria para muchos tratamientos de neuromodulación, lo que plantea dudas sobre el deterioro del dispositivo, los fallos de la batería y la necesidad de repetir las cirugías.

• Según un informe de los informes sobre dispositivos médicos (MDR) de la FDA, ha habido casos en los que los dispositivos SCS y DBS fallan demasiado pronto, lo que requiere la implantación y el explante de los dispositivos.

2. Preocupaciones éticas en la manipulación cerebral

La neuromodulación pone en tela de juicio los preceptos éticos básicos relacionados con la autonomía, la identidad y el consentimiento. La preocupación por la forma en que estas tecnologías afectan el albedrío personal, la cognición y las emociones de una persona se debe a su capacidad para modificar la actividad cerebral.

A. Autonomía y consentimiento informado

• Los pacientes con neuromodulación deben conocer bien los peligros, las ventajas y los efectos a largo plazo de estos procedimientos.

• Ciertos trastornos mentales y neurológicos (como el trastorno obsesivo compulsivo y la depresión grave) pueden afectar la capacidad del paciente para tomar decisiones, lo que plantea dudas sobre si realmente puede dar su consentimiento informado o no.

• La obligación moral de los médicos de evitar que los pacientes se vean obligados a someterse a terapias de neuromodulación se aborda en una investigación que se publicó en Neuroethics (Fins et al., 2020).

B. Cambios de identidad y personalidad

• Se han documentado cambios en la personalidad, las emociones y la autopercepción como resultado de procedimientos de neuromodulación, específicamente la DBS y los sistemas de estimulación de circuito cerrado.

• Después de recibir la ECP, algunos pacientes con Parkinson informaron que se sentían como una persona nueva, lo que plantea cuestiones éticas sobre cómo estas terapias podrían cambiar la identidad fundamental de una persona.

• El acertijo filosófico de si una persona que se ha sometido a una terapia de neuromodulación sigue siendo la misma persona que dio su consentimiento por primera vez es sacado a la luz por Gilbert et al. (2018) en Frontiers in Human Neuroscience.

C. Potencial de mejora cognitiva y uso indebido

• Aunque la principal aplicación de la neuromodulación es en la medicina, existe un interés creciente en emplear estas tecnologías para mejorar la función cognitiva en personas sanas.

• El ejército ha investigado las TDC para mejorar la memoria y la función cognitiva de las tropas, lo que plantea preocupaciones morales con respecto a la posibilidad de coacción en ocupaciones de alto estrés.

• La desigualdad social y las ventajas injustas podrían resultar del potencial «hackeo cerebral» o de mejoras cognitivas basadas en la neuroestimulación en los ámbitos competitivos (deporte, academia, etc.).

3. Desafíos regulatorios y de accesibilidad

Los importantes obstáculos financieros, regulatorios y de accesibilidad impiden que la tecnología de neuromodulación se utilice ampliamente y se distribuya de manera justa.

A. Normas de aprobación y seguridad

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigen que los dispositivos de neuromodulación pasen rigurosos ensayos clínicos y reciban la aprobación reglamentaria. Sin embargo, el acceso a los tratamientos que podrían cambiar la vida puede retrasarse durante años debido a los procedimientos de aprobación de los dispositivos implantados (como el DBS y el SCS). En un estudio realizado en 2022 por el Centro de Dispositivos y Salud Radiológica (CDRH) de la FDA, se puso de manifiesto la preocupación por la desigualdad de los procedimientos de prueba de seguridad para los implantes neuromoduladores.

B. Coste y cobertura del seguro

Muchas personas no pueden pagar la terapia de neuromodulación, ya que la implantación del ECP cuesta entre 50 000 y 100 000 dólares por paciente. Debido a la falta de datos a largo plazo sobre la eficacia, las compañías de seguros suelen restringir el reembolso de las terapias de neuromodulación, especialmente de los métodos no invasivos, como las TdC o las TFU. Según una revisión publicada en The Lancet Neurology en 2021, solo entre el 30 y el 40% de los pacientes con enfermedad de Parkinson que podrían beneficiarse de la estimulación cerebral la reciben realmente. Esto se debe principalmente a las restricciones financieras y de seguro.

C. Disparidades mundiales en el acceso a la neuromodulación

Los tratamientos modernos de neuromodulación están más ampliamente disponibles en los países de ingresos altos, pero los países de ingresos bajos y medianos (LMIC) tienen obstáculos importantes, como la falta de dinero, infraestructura y especialistas calificados. Según una evaluación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2023 sobre la tecnología de neuromodulación, se requieren esfuerzos internacionales para aumentar la accesibilidad y la asequibilidad para las comunidades marginadas.

Conclusión

Desde terapias eléctricas rudimentarias hasta modalidades de tratamiento sofisticadas, individualizadas y precisas, la neuromodulación se ha transformado y ahora ofrece esperanza a los pacientes con una variedad de afecciones neurológicas y psiquiátricas. La neuromodulación ha transformado el tratamiento de enfermedades como la enfermedad de Parkinson, la epilepsia, el dolor crónico y la depresión al restaurar o regular la función neuronal mediante métodos eléctricos, químicos y no invasivos.

El desarrollo de tecnologías novedosas, como la terapia génica, la neuromodulación de circuito cerrado, la optogenética, las interfaces cerebro-computadora (BCI) y la neuromodulación impulsada por la IA, ha mejorado la precisión, la versatilidad y la eficacia del tratamiento. Estos avances tienen el potencial de hacer avanzar el campo de una medicina verdaderamente personalizada al mejorar los resultados de los pacientes y reducir los efectos adversos. La neuromodulación es cada vez más segura y accesible gracias a los métodos no invasivos, como las interfaces neuronales flexibles y la ecografía con enfoque transcraneal (TFU), que también reducen la necesidad de procedimientos quirúrgicos.

Sin embargo, estos acontecimientos también traen consigo serias dificultades y dilemas morales. Mediante una investigación exhaustiva y la supervisión profesional, se deben manejar adecuadamente los riesgos de la neuromodulación, que pueden ir desde alteraciones cognitivas y emocionales imprevistas hasta complicaciones quirúrgicas. Los científicos, los especialistas en ética y los políticos deben seguir debatiendo los acertijos éticos, como los relacionados con el consentimiento informado, los cambios de identidad y la posibilidad de una mejora cognitiva o de abuso. Además, la accesibilidad universal está restringida por obstáculos financieros y legales, especialmente en áreas con ingresos bajos y medianos.

Una estrategia multidisciplinaria que combine neurocientíficos, médicos, ingenieros, legisladores y especialistas en ética será crucial a medida que avance la neuromodulación para garantizar un acceso seguro, eficiente y justo a estas tecnologías transformadoras. Las terapias neuromoduladoras se perfeccionarán aún más en el futuro, especialmente en las áreas de los avances en biomateriales, los dispositivos implantados inalámbricos y la integración de la IA, lo que abrirá la puerta a tratamientos más precisos, adaptables y menos invasivos. La neuromodulación tiene el potencial de revolucionar la atención neurológica y mejorar la vida de millones de personas en todo el mundo con más estudios, supervisión ética y avances normativos.

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