¿Podrían los agonistas del GLP-1 ser algo más que un simple tratamiento para la diabetes?

La cobertura de alto perfil del uso no autorizado de Ozempic, un agonista del GLP-1, para bajar de peso, ha significado que el medicamento para la diabetes tipo 2 haya recibido mucha mala prensa. A medida que se publican más estudios sobre el impacto a largo plazo de este grupo de fármacos, van surgiendo otros posibles beneficios del fármaco.

Los fármacos agonistas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) se han recetado a personas con diabetes tipo 2 y obesidad durante casi 20 años, ya que licenciado por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos Fuente confiable (FDA) en 2005.

Desde entonces, han surgido varios estudios a largo plazo que evalúan tanto sus beneficios como sus riesgos, junto con algunos resultados que sugieren la posibilidad de usos futuros.

Fuente confiable de glucagón es una hormona liberada por los islotes de Langer-HansFuente confiable en el páncreas, y desempeña un papel importante en el mantenimiento del equilibrio de los niveles de azúcar en el cuerpo.

Cuando el azúcar en sangre aumenta, el glucagón se une a un receptor específico en la superficie de células beta en el páncreas, lo que hace que liberen insulina para convertir el azúcar de la sangre y almacenar el exceso de glucosa en glucógeno.

Diabetes tipo 2 ocurre cuando una persona no puede crear suficiente insulina para que el cuerpo funcione, o cuando sus células no son sensibles a la insulina, lo que significa que necesitan más insulina de lo normal.

A este mismo receptor de las células beta pancreáticas se une otra hormona llamada péptido similar al glucagón. Los intestinos liberan el péptido similar al glucagón a los pocos minutos de ingerir alimentos.

Los investigadores inicialmente pensaron que esta hormona solo afectaba la liberación de insulina, pero investigaciones posteriores mostraron que su presencia aumentaba la absorción de glucosa y la síntesis de glucógeno en las células, retrasaba el vaciado gástrico y aumentaba la sensación de saciedad después de comer. Los niveles de glucagón son más bajos en presencia de un péptido similar al glucagón.

‍

¿Qué son los medicamentos hipoglucemiantes?

Agonistas del GLP-1 son fármacos desarrollados para actuar de forma análoga al péptido similar al glucagón, al unirse al mismo receptor en las células beta pancreáticas aumentan la liberación de insulina.

Esto mejora el metabolismo de la glucosa y, por lo tanto, los niveles de glucosa en sangre en personas con diabetes tipo 2.

Estos medicamentos se administran en forma de inyecciones e incluyen:

• semaglutida, conocida como Ozempic
• dulaglutida, conocida como Trulicidad
• lixisenatida, conocida como Lixumia
• liraglutida, conocida como Victoza
• exenatida, conocida como Por dureon y Byetta.

Los receptores GLP-1 también están presentes en el hipotálamo, una región del cerebro que participa en la regulación de la ingesta de alimentos y el equilibrio energético, y la activación de estos receptores puede reducir la ingesta calórica y provocar la pérdida de peso.

La pérdida de peso lograda mediante el uso del medicamento mejora aún más los resultados para las personas con diabetes tipo 2, lo que significa que este es un efecto secundario deseable para este grupo de pacientes.

Sin embargo, el medicamento no está autorizado actualmente para tratar la obesidad por la FDA en los Estados Unidos, pero a veces se receta. Fuente confiable no etiquetada para este propósito. El medicamento no está exento de posibles efectos secundarios, sobre todo, malestar gástrico.

Además, una advertencia emitida por la fuente confiable de la FDA el 31 de mayo de 2023 hace hincapié en que, en EE. UU., «no hay versiones genéricas aprobadas» de medicamentos como Ozempic y, si bien pueden circular en el mercado versiones alteradas de la formulación original de estos medicamentos, es probable que provoquen diversos efectos secundarios.

Estas versiones alteradas del medicamento, conocidas como semaglutida compuesta, «pueden no contener el mismo ingrediente activo que los productos de semaglutida aprobados por la FDA» y «no se ha demostrado que sean seguras y eficaces», afirma la advertencia oficial, y las personas deben evitar comprar estos compuestos.

‍

Medicamentos GLP-1 para la obesidad y el riesgo de cáncer

Si bien algunas personas usan agonistas del GLP-1 para perder peso, es posible que este no sea el único efecto secundario beneficioso de este grupo de medicamentos.

Las personas con obesidad son más probabilidades de desarrollar cáncer, aunque los mecanismos que sustentan este riesgo son innumerables y están sujetos a un intenso debate. Esto puede deberse en parte a que las personas con obesidad tienen más células en el cuerpo que pueden convertirse en cancerosas.

Existe un mayor riesgo de cáncer asociado con altura en mujeres y hombres Fuente confiable a nivel mundial, por la misma razón. Se ha demostrado que la pérdida de peso reduce el riesgo general de cáncer.

Fuera de esta teoría, otra razón por la que las personas con obesidad podrían tener más probabilidades de desarrollar cáncer es el impacto que puede tener en un tipo de células inmunitarias conocidas como células asesinas naturales.

Estas células son cruciales para detectar y destruir las células tumorales. Evidencia existe desde 2010, lo que demuestra que la obesidad altera la capacidad de las células asesinas naturales para hacerlo, lo que aumenta el riesgo de desarrollar cánceres.

UN estudio en 2018 demostró que esto estaba relacionado con la acumulación de lípidos en las células asesinas naturales.

Este año, se publicó en la revista un pequeño estudio de 20 personas con obesidad Obesidad sugirió que el tratamiento farmacológico con GLP-1 restaura los beneficios antitumorales de las células asesinas naturales de las personas con obesidad, independientemente de la reducción de peso.

El estudio no mostró una reducción en el riesgo de cáncer en los pacientes, solo un mecanismo potencial mediante el cual podría restaurar los mecanismos antitumorales.

‍

GLP-1: ¿Disminuyen o aumentan el riesgo de cáncer?

«La pérdida de peso y un mejor control de la diabetes podrían reducir los desequilibrios hormonales y la inflamación provocados por la obesidad, lo que podría afectar a las vías que promueven el cáncer», dijo Dr. Wael Harb, hematólogo y oncólogo médico del MemorialCare Cancer Institute del Orange Coast Medical Center, California, en un correo electrónico a Noticias médicas de hoy.

Continuó:

«Determinar el impacto de los fármacos GLP-1 en el riesgo de cáncer es complejo debido a múltiples factores. Estos incluyen la heterogeneidad de los pacientes, el papel de los medicamentos concomitantes, las variaciones en la duración y la dosis de los medicamentos con GLP-1 y la presencia de otros factores de riesgo, como la genética y el estilo de vida. Además, el cáncer es una enfermedad que se desarrolla durante un período prolongado, lo que dificulta establecer una relación causa-efecto directa en los estudios clínicos».

La FDA actualmente incluye una advertencia en el medicamento de que se ha relacionado con el cáncer de tiroides medular y no se puede usar en personas con antecedentes familiares de este cáncer.

Un estudio mostraron un aumento en el riesgo de cáncer de tiroides del 58% en las personas que habían usado medicamentos con GLP-1 durante 1 a 3 años, y un aumento del 78% en el riesgo de cáncer de tiroides medular.

Otro observacional estudio, que analizó los datos recopilados entre 2004 y 2021, mostró que, si bien no hubo un aumento general del riesgo de tumores en los pacientes, los datos sí sugirieron que había una tendencia que mostraba un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer, incluido el de tiroides, en los consumidores del GLP-1.

Sus autores sugirieron que no está claro si el aumento del riesgo de cáncer de tiroides se debe al uso de los fármacos GLP-1 o si es potencialmente causado por el uso de estos fármacos junto con los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP4i), que son un fármaco que se usa comúnmente en personas con diabetes tipo 2.

El Dr. Harb dijo: «Las investigaciones futuras deberían centrarse en estudios a largo plazo para evaluar el posible impacto de los fármacos GLP-1 en el riesgo de cáncer, prestando especial atención a los diferentes tipos de cáncer. Estos estudios deben tener en cuenta otros posibles factores de confusión, como el uso de otros medicamentos, los cambios en el estilo de vida y las predisposiciones genéticas».

‍

Fármacos GLP-1 y riesgo cardiovascular

La diabetes tipo 2 se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, así como con daños en los vasos sanguíneos pequeños. El daño a los vasos sanguíneos pequeños debido a niveles altos y prolongados de azúcar en sangre provoca complicaciones, como retinopatía diabética, que puede provocar pérdida de visión.

La enfermedad cardíaca tiene el doble de probabilidades de ocurrir en personas con diabetes tipo 2 y el riesgo de padecerla aumenta cuanto más tiempo la padeces, según el Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades: Fuente confiable (CDC).

Un mejor control de los niveles de glucosa en sangre en las personas con diabetes tipo 2 puede mejorar los resultados cardiovasculares y limitar el daño a los vasos sanguíneos pequeños.

Investigaciones anteriores publicadas en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra ha demostrado que, en una cohorte del Reino Unido, un control estricto de la glucosa en sangre con otros medicamentos para la diabetes mejoró las tasas de mortalidad cardiovascular debido a un menor riesgo de ataque cardíaco, durante un período de 10 años.

En mayo de 2023, se publicó un estudio en Anales de medicina interna que mostraron que el riesgo de insuficiencia cardíaca e ingreso hospitalario por eventos cardíacos graves, como un ataque cardíaco y un derrame cerebral, era menor en las personas que habían recibido medicamentos con GLP-1, en comparación con otros medicamentos para reducir la glucosa.

Aún no se ha demostrado qué parte de los hallazgos se debieron a la pérdida de peso en comparación con un mejor control de la glucosa. Sin embargo, los hallazgos llevó a algunos comentaristas expertos a sugerir que los medicamentos hipoglucemiantes deberían considerarse más para las personas con riesgo de enfermedad cardiovascular.

Dr. Michael Broukhim, cardiólogo intervencionista del Providence Saint John's Health Center en Santa Mónica, California, dijo MENTA que: «Los agonistas del GLP-1 ayudan a perder peso, lo que mejora el estado cardiometabólico del paciente. El control glucémico es esencial para beneficiar la salud cardiovascular. Los agonistas del GLP-1 reducen ligeramente la presión arterial y mejoran ligeramente los niveles de colesterol. »

«Estos agentes son más útiles en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida. Se cree que pueden tener efectos antiinflamatorios que podrían conducir a una mayor estabilización de las placas ateroscleróticas», añadió.

‍

Los medicamentos GLP-1 y el Alzheimer y el riesgo de diabetes

Tanto la obesidad como la diabetes tipo 2 están relacionadas con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (la obesidad es más fuerte). ¿Un 2020? estudio de una cohorte de más de 6.500 personas en Inglaterra mostró que la obesidad y una cintura más alta estaban relacionadas con una tasa más alta de enfermedad de Alzheimer.

La relación entre la diabetes tipo 2, los medicamentos para tratarla y el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer es más compleja, en parte porque un control estricto del azúcar en sangre en realidad aumenta la riesgo de deterioro cognitivo, que se cree que se debe a los bajos niveles de azúcar que llegan a una parte del cerebro llamada hipocampo.

Sin embargo, recientemente, alguna evidencia ha surgido la idea de que el tratamiento con GLP-1 puede ayudar a reducir la acumulación de proteína amiloide en el hipocampo, cuya presencia se cree que contribuye al desarrollo de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

Este estudio no investigó la posibilidad de que el tratamiento con GLP-1 reduzca el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer debido a otras acciones, como la reducción de la inflamación, que también se cree que contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

‍

Se necesitan investigaciones futuras sobre los agonistas del GLP-1

La miríada de acciones de los fármacos GLP-1 podría considerarse una especie de arma de doble filo. Si bien pueden tener una amplia gama de efectos potenciales en el cuerpo, podrían ser beneficiosos para algunas poblaciones de pacientes y problemáticos para otras. La investigación debe adoptar un enfoque granular para desentrañar estas cuestiones.

Dra. Michelle Pearlman, un especialista en Medicina Interna, Gastroenterología y Medicina de la Obesidad nos dijo en un correo electrónico:

«Se necesita más investigación para ampliar la comprensión de qué grupos de pacientes, además de los existentes, pueden beneficiarse del uso de los medicamentos con GLP-1. En concreto, es necesario investigar los efectos a largo plazo de estos medicamentos en personas no diabéticas, ya que los datos existentes se centran principalmente en los pacientes diabéticos. »

«Determinar la duración del uso del medicamento GLP-1 una vez que el paciente alcanza su peso objetivo es otra área importante de estudio. Es crucial explorar estrategias para evitar que se recupere el peso después de dejar de tomar el medicamento», añadió.

Es necesario analizar más de cerca los riesgos asociados con estos medicamentos, dijo el Dr. Harb, «para desarrollar una comprensión integral de su perfil de riesgo-beneficio».

‍