¿Puede este medicamento «antienvejecimiento» estar a la altura de las expectativas? Esto es lo que sabemos.

La búsqueda de la fuente de la juventud puede remontarse a siglos, pero es solo en las últimas dos décadas cuando los científicos pueden estar cerca de encontrarla, al menos en lo que respecta a las levaduras, las moscas y los ratones.

El elixir que interesa tanto a los investigadores como a los buscadores de longevidad es la rapamicina, un medicamento recetado. Algunas personas influyentes en la lucha contra el envejecimiento, como Peter Attia, un médico y popular podcaster que dedicó un capítulo a la droga en su reciente superventas, Outlive, están enamoradas de sus posibilidades. Pero si realmente prolonga la vida y prolonga los años de vida de las personas sin enfermedad sigue siendo una incógnita.

Años de investigación en ratones han demostrado que la rapamicina «es el fármaco más robusto y reproducible» cuando se trata de aumentar la esperanza de vida y retrasar el proceso de envejecimiento, afirma Matt Kaeberlein, investigador de rapamicina desde hace mucho tiempo en la Universidad de Washington en Seattle, que recientemente cofundó una empresa de tecnología de longevidad con fines de lucro, Optispan. «Si tomas ratones viejos en los que ya ha habido una disminución de su función y comienzas a tratarlos con rapamicina, la función vuelve a aumentar».

Algunas personas han aprovechado estos resultados para tomar dosis bajas del medicamento ahora, a pesar de las muchas incógnitas sobre su eficacia y seguridad. Pueden hacerlo porque la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el medicamento en 1999 para ayudar a inhibir el sistema inmunitario de las personas que reciben un trasplante de órganos; una vez que hay un medicamento disponible, los médicos pueden recetarlo para cualquier afección.

Sin embargo, «esperar a la ciencia es probablemente lo más seguro», afirma Dudley Lamming, director del laboratorio de fisiología molecular del envejecimiento de la Universidad de Wisconsin-Madison, coautor de una revisión exhaustiva de la investigación sobre la rapamicina en Nature Aging el año pasado.

¿QUÉ HACE LA RAPAMICINA EN EL CUERPO?

La rapamicina actúa suprimiendo una enzima de señalización conocida como mTOR (abreviatura de objetivo mecanicista de la rapamicina), que es un factor fundamental para la toma de decisiones para la mayoría de las células del cuerpo y el cerebro. El objetivo principal de la proteína es detectar si la nutrición está disponible o es escasa. Cuando la comida es abundante, la mTOR se transmite para que las células crezcan y se dividan.

Cuando la comida escasea, las células reducen su replicación. En cambio, el cuerpo pasa a podar y ajustar el tejido existente. No cabe duda de que cualquiera que haya dedicado tiempo durante los confinamientos de la COVID-19 a reparar todas las partes de su hogar que antes estaban descuidadas puede identificarlo.

«Las células concentran su energía en reciclar las proteínas dañadas, reparar los orgánulos dañados como las mitocondrias y regular al alza otras defensas celulares que podrían ayudar, por ejemplo, a mantener el ADN genómico intacto y estable», dice Lamming.

El resultado son células, tejidos y sistemas de órganos que están más sanos que antes.

La acción de detección de la nutrición es tan importante que la mTOR está presente en casi todos los organismos, desde las amebas unicelulares hasta los humanos, lo que tiene sentido desde una perspectiva evolutiva, dice Kaeberlein. Durante los períodos de hambruna, la estrategia exitosa «consiste en ser resistentes al estrés y sobrevivir lo suficiente como para poder seguir siendo reproductivos cuando termine la hambruna», afirma.

Los estudios han demostrado durante mucho tiempo que los ratones que comen menos calorías viven más tiempo, y los científicos ahora especulan que la reducción resultante de la mTOR puede impulsar, al menos parcialmente, este fenómeno. Esto hace que los fármacos inhibidores de la mTOR, como la rapamicina, sean candidatos atractivos para prolongar la esperanza de vida o la salud de los seres humanos, es decir, los años que una persona vive sin enfermedades debilitantes.

DE RAPA NUI AL LABORATORIO DE INVESTIGACIÓN

La rapamicina se descubrió por casualidad en 1964, cuando científicos canadienses llegaron a la Isla de Pascua del Pacífico Sur para estudiar la salud de sus habitantes nativos. Descubrieron un potente agente antifúngico en las muestras de suelo que habían traído, y el bioquímico Suren Sehgal denominó rapamicina al compuesto (en honor a Rapa Nui, el nombre indígena de la isla).

Cuando la empresa farmacéutica para la que trabajaba se fusionó y cerró su laboratorio, Sehgal guardó un tarro del compuesto en el congelador de su casa hasta 1987, cuando pudo reanudar su trabajo. El fármaco demostró ser un modulador del sistema inmunitario tan potente que Wyeth Pharmaceuticals recibió la aprobación de la FDA para comercializar un régimen diario de dosis altas para prevenir el rechazo de órganos. (En 2016, se aprobó un medicamento químicamente similar, el everolimus, para tratar el cáncer).

(Rapamicina: el medicamento de la Isla de Pascua que prolonga la vida útil de los ratones viejos)

A principios de la década de 2000, varios laboratorios que trabajaban con diversos organismos, desde levaduras hasta moscas de la fruta y gusanos, descubrieron que las mutaciones en los genes que codifican la mTOR afectan a la esperanza de vida y que la inhibición de la proteína con fármacos como la rapamicina también lo hace.

El interés por los compuestos se disparó después de que un estudio publicado en Nature en 2009 revelara que las ratones hembras que fueron alimentadas con rapamicina cuando tenían dos años de edad en la edad de los roedores vivieron un 14 por ciento más, mientras que los ratones machos vivieron un nueve por ciento más.

«Esta fue la primera vez que se tomó un medicamento que se podía empezar a tomar a partir del equivalente a 60 años en ratones», y no en la adolescencia, como exigen otros estudios sobre medicamentos que mejoran la vida, dice Kaeberlein.

DOCENAS DE ESTUDIOS EN ANIMALES, PERO POCOS EN PERSONAS

Desde entonces, numerosos estudios en ratones han profundizado en estos efectos, incluida la investigación de Kaeberlein de 2016 que mostró que la esperanza de vida aumentó un 60 por ciento cuando el medicamento se administró en la mediana edad.

Además, los investigadores han identificado varias áreas en las que la rapamicina u otros inhibidores de mTOR mejoran los problemas de salud relacionados con la edad en ratones, como el sistema inmunitario, la función cardíaca, la fertilidad femenina y la enfermedad de las encías.

Los estudios más recientes se han extendido a los primates. En junio, unos científicos que estudiaban monos titíes de mediana edad presentaron unos resultados provisionales en la conferencia de la Asociación Estadounidense sobre el Envejecimiento, en los que se revelaba que la rapamicina aumentaba la esperanza de vida en aproximadamente un 15 por ciento. Sin embargo, otro estudio realizado por los mismos investigadores y publicado en Internet descubrió que no mejoraba la artrosis de los animales. De hecho, en algunos casos la enfermedad empeoró.

Kaeberlein se está preparando para probar la función de la rapamicina en perros de compañía como parte de su Proyecto de envejecimiento canino. Como los perros comparten un entorno y, a menudo, emociones con los humanos, los resultados sobre su salud y esperanza de vida serán especialmente traducibles, afirma.

Los investigadores aún están descubriendo cómo evaluar con precisión la eficacia de la rapamicina en las personas. Lo que la inhibición de la mTOR parece hacer es «hacer que muchos sistemas orgánicos envejecidos funcionen un poco mejor y se deterioren un poco más despacio, pero es difícil demostrar en un ensayo clínico que 'un poco mejor' y 'un poco más lento'», afirma Joan Mannick, directora ejecutiva de Tornado Therapeutics en Boston, una empresa que desarrolla fármacos derivados de la rapamicina.

Centrándose en el sistema inmunitario, Mannick y su equipo han realizado algunos ensayos pequeños con inhibidores de mTOR en los últimos años. Varias docenas de personas mayores que recibieron una dosis baja del medicamento relacionado, el everolimus, aumentaron la respuesta inmunitaria a la vacuna contra la gripe en un 20 por ciento. Y cuando 264 personas tomaron una combinación de inhibidores de la mTOR en dosis bajas o un placebo durante seis semanas, las primeras contrajeron menos infecciones respiratorias.

(No es por tu esperanza de vida lo que debes preocuparte. Es la duración de su salud.)

Sin embargo, no está claro qué parte de estos resultados se debe al efecto placebo. En todos los estudios de Mannick, «las personas que piensan que están tomando un medicamento antienvejecimiento comienzan a sentirse mejor» y reportan más energía, mejora de la vista, aumento de la fuerza y otros beneficios, señala.

Otros científicos han comenzado recientemente las pruebas preliminares en humanos de los inhibidores de mTOR para enfermedades relacionadas con la edad, como la resistencia a la insulina, la enfermedad de Alzheimer temprana y los problemas periodontales.

«Como dentista, siempre tengo limitaciones en cuanto a la forma de ayudar a los pacientes que envejecen, que sufren más enfermedades de las encías, pérdida de dientes y menos saliva. Es emocionante contar con estas otras intervenciones que podemos investigar y, quizás, algún día, ofrecer», afirma Jonathan An, profesor adjunto de la Facultad de Odontología de la Universidad de Washington en Seattle. Su estudio en curso evalúa los efectos de la rapamicina en el tratamiento de la enfermedad de las encías en 20 personas mayores.

AÚN NO ESTÁ LISTO PARA EL HORARIO DE MÁXIMA AUDIENCIA

Sin grandes ensayos clínicos en humanos, nadie puede confiar todavía en la seguridad de la rapamicina o en su eficacia para prolongar la vida o la salud. Los efectos secundarios van desde aftas bucales hasta un aumento del colesterol y la glucosa en sangre. Cuando una persona toma rapamicina durante un tiempo suficiente, el medicamento activa un segundo grupo de proteínas que impulsa estos aumentos. Esta es una razón por la que empresas como Mannick's están explorando compuestos que se dirijan exclusivamente a las proteínas más beneficiosas.

Los científicos tampoco tienen aún claro cuál es la dosis o el calendario más efectivos.

Hay una línea muy fina entre reducir un poco la mTOR y reducir significativamente. Esto último puede, irónicamente, acortar la vida útil en lugar de ampliarla.

Algunos defensores de la longevidad han empezado a recomendar la rapamicina, pero Mannick pide cautela. «Todavía no sabemos cuál es la dosis ni la duración en la que el beneficio supera claramente cualquier riesgo», afirma. Hasta que no se sepa a partir de investigaciones adicionales, no se sentirá cómoda tomando el medicamento por sí misma.

Si bien Kaeberlein está de acuerdo en que la rapamicina no está lista para su uso generalizado, la ha tomado durante varias fases de tres meses. En un caso, afirma que la inflamación del hombro relacionada con la edad desapareció en gran medida. Las experiencias posteriores fueron menos dramáticas.

Attia advierte que cualquier médico que recete rapamicina a un paciente

«debería poder explicar lo que se sabe y lo que no se sabe y explicar las limitaciones de recetar un medicamento que no tiene ningún biomarcador ni beneficios demostrados en la especie de interés, que es el ser humano».

Quienes estén interesados en probar el medicamento podrían considerar la posibilidad de ofrecerse como voluntarios para un ensayo clínico, sugiere Dudley. En todo el mundo, más de 100 estudios sobre los fármacos mTOR están reclutando pacientes, según ClinicalTrials.gov. «Así es como vamos a aprender más», afirma.

Si bien no pueden estar seguros hasta que los datos estén disponibles, los expertos tienen esperanzas. «Si crees en la evolución y entiendes la biología del envejecimiento, es muy, muy difícil argumentar que la rapamicina no va a retrasar el envejecimiento biológico en los seres humanos», dice Kaeberlein. «Todo lo que sé sobre la biología del envejecimiento me hace creer que probablemente lo hará».

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